二，降解
在癌細胞的浸潤和轉移過程中會遇到一系列的組織迸屏障，這些屏障的細胞外基質中的基底膜及間質基質所組成，其主要成分民括：各型膠原，層粘蛋白（層粘蛋白） ，纖維連接蛋白（纖維蛋白） ，彈力蛋白（彈性）及蛋白聚醣（蛋白）等。不同的基質成分是由不同的蛋白水解酶降解的。這些酶有的由腫瘤細胞直接分泌，有的則由腫瘤細胞誘導宿主的其他細胞產生。腫瘤細胞過其表面受體與細胞外基質成分粘附後激活和釋出各種蛋白溶解酶來降解（降解）基質成分，為腫瘤細胞的移動形成通道。基質的深解發生在緊靠腫瘤細胞的局部，在該處活化的酶類與內源性抑制物相互作用。這些相應的蛋白質酶類抑制物可來自血液，或存在於基質內，或由相鄰的正常細胞分泌。癌細胞的浸潤與否主要取決於降解酶的局部濃度與其相京戲抑制物之間平衡的結果。根據酶催化的底物及其適宜pH值值的不同，這些酶為四大類：基質金屬蛋白質酶類，絲氨酸蛋白質酶類，半胱氨酸蛋白質酶類及天冬氨酸蛋白質酶類。
癌細胞的侵襲性與蛋白酶水平之間的相關性在上述四大類蛋白質酶中均已被證實。而且這些酶的抑制物能夠陰斷癌細胞浸潤組織屏障，進一步證明這些酶參與浸潤轉移過程。
基質金屬蛋白酶（蛋白酶）常以無活性的酶原形式分泌，需要鈣，鋅離子等金屬離子作為子來活化。它在癌侵入中的作用正日益受到重視。多數惡性細胞株在培養時分泌四型膠原酶的有力較正常細胞為強。瘤B16黑素瘤細胞各亞株的轉移能力與四型膠原酶的活性相關。用一架CH - ras基因癌基因轉染的上皮細胞能分泌更多量的四型膠原酶，即92000及72000兩型。人皮膚癌的原位那時交檢測中發現，大多數侵入性基底細胞和狀細胞癌中有兩型四型膠原酶，而正常的眼膚缺乏此酶。大多數侵入性結腸癌，胃腺癌，卵巢漿液性嚇腺癌的相對分子質量為72000均對四型膠原酶呈陽性免疫反應，而正常胃腸黏膜和良性卵巢囊腺瘤對此酶呈陰性或弱陽性反應。基質溶解酶，又稱間質溶解酶-3 ，其表達與人乳腺進展有關。在頭頸部上皮樣癌的浸潤性癌細胞及其間質細胞中，可檢測到間質深解酶-2及間質膠原酶的表達，而相鄰的正常細胞呈陰性。這些研究提示，惡性轉化時可能有器官或細胞種類特異的相關蛋白溶解酶的活性上調。蛋白酶活性的調節可出現在幾個水平上，包括轉錄機制，酶的活化及特異性抑制物。至少有兩種基質金屬蛋白酶的內源性抑制物：組織金屬蛋白質酶抑制物1款和第2 （ TIMP - 1的和蛋白酶-2 ） ，它們都能抑制活化的蛋白酶。 TIMP - 2的還能結合無活性的相對分子質量為72000IV型膠酶原和報制腫管生成。體內上實驗均已證實抑製劑能抑制癌細胞浸潤轉移，使它們有希望成為一類阻止浸潤和轉移的製劑，並通過調節細胞外基質的成分來控制劑，並通過調節細胞外基質的成分來控制腫瘤細胞的生長。
絲氨酶蛋白酶類中的尿激酶型纖溶酶原活化劑（激活物）與其受體受體在腫瘤細胞膜表面的結合，有助於激活物起定向的纖溶活性作用。已發現尿巴勒斯坦權力機構可由間質細胞分泌，與結腸癌細甩表面表達的受體結合於浸潤細胞的前緣保持局限的蛋白酶活性，有利於癌細胞的浸潤轉移。胃癌分化程度降低及淋巴結和肺轉移加劇時尿激酶物的水平增高，故它可作為一項獨立的預後指標。激活物抑制物的抑制物保護腫瘤間質被激活物持續溶解，它們之間的平衡失調在腫瘤的轉移中起一定作用。
胱氨酸蛋白質酶類中的組織蛋白酶乙設和的L （ CB認證，甲烷，發光） ，一般存在於溶酶體內，並以單或雙鏈形式存在。瘤B16黑素瘤細胞各亞析的轉移能力的不同與CB認證活性有關。由ras基因癌基因轉化的的NIH3T3細胞的轉移能力與CB認證表達增高有關。在惡性腫瘤中， CB認證活性的增高，除與合成增加，細胞內轉運和分佈改變有關外，還與其內源性半胱氨酸蛋白質酶抑制物（消費物價指數，又稱為蛋白酶抑製劑）不足或性質改變有關。純化的消費物價指數Stefin保分成Stefin甲和乙兩種分。從人體肉瘤的和肝中提取的Stefin乙對CB認證均有抑制活力，但從人肝中提取的Stefin阿的抑制活力比從肉瘤中提取的強2月23日倍，提標肉肉瘤中甲類消費物價指數的性質有所改變，從而使炭黑的活性增強。組織蛋白酶與它們抑制物之間的不平衡與腫瘤細胞的轉移表型有關它可促進腫瘤細胞的浸潤和轉移，並可作為癌症患者復發然險和預後的預測標誌。
天冬氨酸蛋白質酶類中的組織蛋白酶天，屬酸性蛋白麥，也是一種溶酶體酶，也能催化細胞外基質的降解。有研究證明其活性與乳腺癌的生長和轉移有關。關於各種蛋白酶的活化，參與次序及具體作用尚未闡明，起主導作用的酶類也未被確定。這此問題有待進一步研究。
三，移動
浸潤性癌細胞與原位癌細胞的差別是前者有移動（運動）的能力。腫瘤細胞能對多種不同的刺激物起反應而移動，包括腫瘤細甩本身分秘的因子（自分泌移動因子） ，宿主細胞分泌的因子（旁分泌移動因子）及細胞外基質的成分等。被這些因子在液態中刺腫瘤細甩的移動反應可是隨機的，稱為“趨化性（趨） ” ;此外，腫瘤細胞還能在無可溶性吸引物時，以定向的方式向不溶性的基質蛋白質移動，稱為“趨觸性” （ haptotaxis ） 。因此，腫瘤細胞能在不同的情況中對多種移動促進因子起反應，這種反應的可塑性使腫瘤細胞在轉移的不同階段適應不同的微環境。
自分泌移動因子（自分泌運動的因素， AMFs ）
曾有報導一個起源於腫瘤細胞的細胞因子家族，它們能刺激多種腫瘤細胞的化學運動性和趨化性勸。它們給腫瘤細胞更大的獨立於其周圍環境的特性，允許腫瘤細胞繞過控制生理性運動過程的調節機制。其中之一是從A2058人黑素瘤細胞條件培養基分敦提純並克隆的高相對分子質量（ 12.50萬）移動因子，稱為“自家趨化素（ autotaxin ，的ATX ） “ ，具有五核苷酸磷酸二酯酶活性，能對細胞移動起直接刺激和間接調節作用。它代表真菌家族的新成員， AMFs及其受體在啟動，維持和調節腫瘤細胞的移動中起重要作用：刺激和引導腫瘤細胞尚著蛋白質酶溶解基質所準圖示的通道移動。例如，真菌可以自分泌方式刺激高轉移的黑素瘤細胞定向移動，它結合特異的受體，使其磷酸化並通過G蛋白轉導信號，最後配體-受體複合物被內集體化並轉動到被激知移動的細胞前緣，通過第二信使，包括磷脂酶ç活化，局部（ 4 ， 5 ）二磷酸磷酯酰肌醇（ PIP2 ）的水解，及細胞內鈣離子從貯藏處的釋放，激活外週細胞質中的細胞骨架成分，肌動蛋白絲可逆性分解，多聚化，交聯及再裝配成肌動蛋白絲網等一系列活動，使細胞膜局部突起，朝著吸引物化學梯度的方向定向地伸出偽足而移動。
旁分泌移動因子（旁動力因素， PMFs ）
要形成一成功的轉移灶，腫瘤細胞需要找到一個能支持細胞生長的微環境。有些高轉移的癌細胞株雖能產生它們自己所需要的自分泌生長因子，但宿主細胞分泌的生長支持因子對建立轉移細胞的集落亦有利。某些生長因子能刺激腫瘤細的趨化性移動，並似乎對細胞的起源有特異性，對穹們刺激移動的細胞還起分裂作用，例如，胰島素樣生長因子- I的胰島素樣生長因子二，及胰島素刺激人黑素瘤細胞的趨化反應。分散因子（散射因子， SF ）的原先是作為成纖維細胞產生的一種旁分泌因子，能刺激細胞-細胞粘附的喪失和上皮細胞的分散。但後來發現其序列與肝細胞生長因子（肝細胞生長因子）相同。肝細胞生長因子/蛋白的受體是前癌基因架C -會見的產物，是一種異二聚體酪氨酸激酶。肝細胞生長因子/科幻可在皮克相對分子質量（ picomolar ）濃度活動，並以旁分泌途徑起作用。它能轉導移動和增生性細胞反應，並能加強乳腺，小腸，膀胱，胰腺，肺癌及黑色素瘤的浸潤性。
以上資料提示，這些因子可通過各種受體，包括架C -會見和IGF - 1和IGF - Ⅱ ，整合蛋白素αvβ3及細胞表面糖蛋白質gp78等受體的作用，來刺激腫瘤細胞移動，還可對已到達血管的腫瘤細胞起歸巢因子的作用，引導腫瘤細胞移動，還可對已到達血管的腫瘤細胞起歸巢因子的作用，引導腫瘤細胞外逸到適宜其生長微環境的繼發部位生長。由此說明，腫瘤轉移部位和器官的特異性不能完全以解剖學自然引流途徑來解釋。宿主器官的特異性不能完全以解剖學自然引流途徑為解釋。宿主器官來源的化學趨向作用，腫瘤細胞與器官內皮經胞表面受體之間特異的粘附作用以及局部組織中的PMFs和生長因等，均影響腫瘤細胞的定向移動和最終選擇轉移器官定居，完成轉移過程。
細胞外基質成分在腫瘤細甩移動中的作用
有幾種細胞外基質的糖蛋白質成分能刺激腫瘤細胞的移動，包括：蛋白，蛋白，稀土，我和四型膠原及血栓反應素（總懸浮顆粒物） 。如A2058黑素瘤細胞能對稀土蛋白，四型膠原和總懸浮顆粒物起趨化性和趨觸性反應。 TSP問題的氨基端可刺激趨化性，而其羧端刺激趨觸性。有一些細胞外基質蛋白質通過整合蛋白受體引起腫瘤細胞的轉移和浸潤。如抗β1單克隆抗體可在濃度低達1ug/ml時抑制人和小鼠腫瘤細胞的移動及在體外實驗中的浸潤。素αvβ3對毛細胞白血病，黑素瘤及胰腺癌細胞的移動起重要作用。素αvβ3和α5β1水平增高還與轉移性癌細胞高度抵抗凋亡及化學耐藥性有關。
由此可見，對於我種受刺激腫瘤細胞能以移動的方式作用出反應。不同刺激物在轉移過程中不同階段中可起不同的作用，靠近原發腫瘤的起初移動刺激物可能是一種自分泌因子，如的ATX ;當腫瘤細胞移動到間質和侵犯局部血管和淋巴管時，細胞外基質蛋白可在定向移動中起作用;一旦進入血管則依靠細胞因子，如胰島素樣生長因子I型刺激生長和趨化性反應;由旁分泌因子，如肝細胞生長因子/蛋白來決定腫瘤細胞選擇合適的部位定局和繼發性生長。
上述三個步驟的緊密配合和反复循環才能使腫瘤細胞浸潤細胞和轉稱。這些表型的表達也是由兩套基因的激活和失活之間的失衡所致，即浸潤的促進和抑制基因：前者包括某些癌基因如ras基因，當轉染鼠類或要類起源的成纖維細胞和上皮細胞時，可引起轉稱傾向。幾種效應蛋白質與ras基因轉染模型中的轉移相關，如四型膠原酶，組織蛋白酶L及轉稱因子等。包括V型MOS器件， V型拉夫， V型斯雷， V型中文， V型柔性製造系統及突變p53蛋白基因等的其他癌基因也可引起轉移表型。雖然效力較差。此上，某些蛋白質酶原的激活劑，移動因子及其受體的編碼基因，也是促進基因的侯選者，如激活物和架C -會見基因等，後者則包括é素抑製劑， PAL制式等的編碼基因，以及最近發現的轉移抑制基因納米- 23 ， WDNM1及WDNM2等。由此可見，轉移的表型需要另外的基因改變。它與致瘤性既重疊又有區別。雖然腫瘤生成是形成轉移前提，腫瘤必須長到足夠的大小才能產生具有侵襲性的細胞亞群。單獨的細胞生長失控不會產生轉移的表型，除了生長調節衡對浸潤和轉移是必須的。最近還發現腫瘤進展的最弱結果是選擇抵抗凋亡的轉稱性癌細胞，並授予其明顯的選擇性生長優勢。
最近10餘年來，有關癌細胞浸潤和轉移機制在分子水平上的研究已取得長足的進展。不僅從理倫上提出民粘附，降解和移動的三步假說，而且已發現許多與這些過程有關的細胞粘附分子，蛋白質降解酶類及其抑制物，移動因子及其受體等，並已製備了相應的抗體，合成了能阻斷腫瘤細胞轉移的多肽和降解酶的抑製劑，為探索防治癌的侵入及轉移提出了新戰略。
文章定位：
人氣(1,235) | 回應(0)| 推薦 (
0)| 收藏 (
0)|
轉寄
全站分類:
不分類
