人一生中，約有三分之一的時間在睡眠中度過。睡眠的重要性不言而喻，但隨著社會飛速發展以及生活節奏加快，“拼命十三郎”們隻能舍棄睡眠時間，轉而投入996甚至007的“社畜”工作中。
除了繁忙的工作壓縮了睡眠時間外，一個更常見的現象是「報復性熬夜」——白天被各種瑣事兒纏身，隻有當晚上躺在床上的那一刻，時間才開始屬於自己，接著就是“無止境”的熬夜。
據《中國睡眠研究報告2023》最新公佈的數據，2022年中國人的入睡時間集中在23點至1點，比2021年向後推遲了1小時。此外，一項針對中國職場青年的報告顯示，超五成職場青年每天在12點之後才睡覺，甚至有13%的要熬到凌晨2點後。
不過，正如大傢調侃得那樣“晚上不睡，白天崩潰”。崩潰的不僅是精神，還有身體的方方面面！早在2007年，國際癌癥研究機構（IARC）就把熬夜（包括晝夜節律打亂的輪班工作）定義為2A類致癌物。除此之外，熬夜還會導致主要心血管不良事件的風險增加92%；增加海馬體中抑制神經元活動，破壞記憶鞏固；甚至於死亡！
來自哈佛醫學院的研究團隊發現了熬夜致死的關鍵機制——熬夜致死的原因不在於大腦，而在於腸道。具體來說，睡眠不足能導致活性氧（ROS）在果蠅和小鼠腸道內積累，進而誘發氧化應激，最終引起機體的死亡。該研究發表在Cell上。
DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.049
生命離不開睡眠，而睡眠又由神經元產生。一直以來，科學界認為，睡眠剝奪導致死亡的原因是大腦功能受損，此後的一系列研究也發現“熬夜後會出現明顯的認知下降”，從而佐證了這一觀點。
然而，除了認知損害之外，睡眠不足還會導致胃腸道、免疫、代謝、循環等多系統功能障礙。那麼，這些變化到底是睡眠剝奪的直接獨立影響，還是神經系統功能改變後的次要產物？到底是哪一類的損傷導致了動物的過早死亡呢？
果蠅實驗首次證明：
嚴重的睡眠不足會導致ROS增加
誘發氧化應激，引起過早死亡
為了回答上述問題，研究者首先在與人類共享許多睡眠調節基因的果蠅上進行了一系列實驗。通過對果蠅的神經元進行致熱刺激 （當溫度從21°C上升至29°C時，果蠅體內的熱敏蛋白TrpA1處於激活狀態，從而刺激神經元，剝奪果蠅的睡眠） ，果蠅失去了90%的睡眠。
與對照組相比，睡眠剝奪後果蠅會更早地死亡。具體來說，果蠅在睡眠不足的10天後死亡率明顯飆升，並在第20天左右全部死亡；但相比之下，對照組在相同的環境條件下最多可存活約40天。此外，更大程度的睡眠剝奪，也會導致個體果蠅的死亡時間提前。
不過，睡眠剝奪的負面影響具有可逆性。研究人員發現，在連續10天的熬夜之後，果蠅的死亡率明顯升高；但如果在第10天讓果蠅恢復睡眠，存活下來的個體又會重新建立正常的睡眠-覺醒周期，且壽命能恢復到對照組的基線水平。
睡眠剝奪縮短了果蠅的壽命
過早死亡是最終的結果，那麼成因到底是什麼？
對比了實驗組和對照組的全身細胞損傷的各種標志物後，研究者終於發現了兩組之間的主要區別：睡眠不足的果蠅腸道中ROS水平明顯增加。
事實上，ROS的積累是漸進性的，在連續10天的睡眠不足後飆升至頂峰。但在果蠅恢復睡眠後，ROS水平也會逐漸下降，15天後會恢復至基線水平 （但會比基線略高一些） 。
高水平ROS的危害在於，能通過氧化作用破壞細胞大分子，廣泛地損傷腸道中DNA；此外，氧化還引發了適應性途徑，導致應激顆粒和溶酶體的數量增加。在持續的氧化下，腸道中的細胞出現了凋亡和壞死。
研究者表示，所有的氧化應激標志物均出現於ROS開始積累之後，這說明細胞損傷和死亡是ROS增加所致的結果，而非原因。當果蠅重新恢復睡眠之後，腸道內ROS的水平逐漸恢復至基線水平，氧化應激標志物也隨之降低。
睡眠剝奪會導致腸道氧化應激的發生
小鼠實驗再次確認：
睡眠不足導致哺乳動物腸道中
ROS的積累和氧化應激的發生
研究者進一步在小鼠實驗中測試了該發現的可推廣性。果不其然，小鼠體內也觀察到了類似的現象：與正常休息的對照組相比，睡眠不足的小鼠體內ROS水平明顯更高，尤其是在小腸和大腸中，而大腦和肝臟中的ROS水平則沒有顯著上升。
在剝奪小鼠睡眠的2天後，小腸內ROS水平明顯增加；5天之後，能夠在小鼠小腸和大腸中明顯檢測到DNA損傷、應激顆粒以及細胞死亡標志物。
小鼠睡眠剝奪導致大腸和小腸內ROS積累
既然ROS是導致氧化應激以及細胞死亡的“罪魁禍首”，那中和ROS能否在不增加睡眠的情況下延長生存期呢 （豈不是能成為“永動機”） ？
研究者使用具有抗氧化特性的化合物，促進了內源性抗氧化酶的表達或者直接中和實驗動物體內的ROS。結果顯示，在不增加睡眠的情況下，果蠅和小鼠的存活率依然得到了提高。
此外，研究人員還靶向腸道過表達了抗氧化酶。結果表明，腸道中抗氧化酶的過表達同樣能夠清除ROS積累，使睡眠不足的果蠅具有了正常或接近正常的壽命；然而，在神經系統中過表達過氧化酶的則沒有類似效果。
實驗流程圖
事實上，約90%的ROS在線粒體氧依賴性ATP合成過程中產生。在正常睡眠的靜息狀態下，新陳代謝減少，氧化還原反應的速率降低，抑制了ROS的產生；但睡眠不足的情況下，新陳代謝顯著增加，ROS自然也會隨之升高。而腸道在進化的早期便已出現，可能對新陳代謝擾亂具有特殊的敏感性。
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此外，ROS的另一個潛在來源是內質網，作為蛋白質氧化折疊的副產物。當內質網應激出現時，即折疊錯誤或者未折疊的蛋白質積累後，蛋白質需求的增加會導致更多的ROS產生，從而引發氧化應激；同時，ER應激還會誘導線粒體產生更多的ROS。在經常熬夜的情況下，可能會直接或間接地誘發腸道中的ER應激。
綜上，嚴重的睡眠不足會使腸道中的ROS持續累積並誘發氧化應激，進而導致機體的死亡；但通過對ROS的中和能夠防止氧化應激，即使沒有恢復睡眠，依然能夠擁有正常的壽命。
敖夜的傷害也不用小編重申了吧，好好睡覺才是真正的“續命”～在有機會的情況下，去睡個好覺吧！
參考資料：doi: 10.1016/j.cell.2020.04.049.
撰文 | Swagpp
編輯 | Swagpp
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