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2005-01-26 09:32:26| 人氣388| 回應1 | 上一篇 | 下一篇

國家衛生研究院電子報 第 82 期

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國家衛生研究院電子報 第 82 期

研究發展
探索生命代謝網路 -- 建立蛋白質交互作用視覺整合與預測系統

生物體內進行反應的單元主要為蛋白質,欲解開人類基因中的奧妙則必須對蛋白質有更進一步的了解;在蛋白質體學的研究中,強調的乃是特定時空下代謝途徑中各個成員的行為與彼此之間的交互作用,最適合以宏觀的系統生物學(Systems Biology)角度來探索。生物醫學的研究已步入後基因體時代,無論是基因、胺基酸序列到蛋白質結構已累積相當多的訊息,透過生物資訊工具的協助與整合,即能加速註解未知功能的蛋白質及概觀整個代謝網路,來探知生命這個複雜系統中所隱含的謎題。

蛋白質功能的發揮來自於彼此間的交互作用,序列功能模組(domain)為蛋白質中重要的功能性區塊,所以本研究團隊藉由交互作用實驗數據為基礎,透過關連式分析(association measures)來進行統計預測,將所有的蛋白質交互作用轉化為功能模組間的交互網路(Domain-Domain interacting Network),除了可以預測新的交互作用外,也能估算原有實驗結果中每一對交互關係存在的機率,有助於研究者用以判斷是否為偽陽性誤差(False Positive),並提供新的交互作用網路預測,作為下一步研究工作的指標。

為了協助使用者以視覺化的方式來探究整個網路,研究團隊耗費十幾個月的時間,建立了蛋白質交互作用視覺整合與預測系統,將複雜龐大的實驗結果,和統計預測模型的結果合併,整理成人性化的圖像網路介面,使研究人員得以更全面性的來觀察解析整個網路中相關代謝途徑中的蛋白質,而我們更整合Genbank、GeneOntology(基因分類資料庫)與KEGG(代謝途徑資料庫)三大資料庫中的基因註解於此預測系統,完成了蛋白質交互作用整合性圖像化平台,目前已完成多個模式生物之蛋白質交互網路分析,其中幽門螺旋桿菌蛋白質交互作用資料庫與界面(hp-DPI, H.pylori Database of Protein Interactomes, http://dpi.nhri.org.tw/hp/)(圖一),已發表在Bioinformatics ,使用者能透過Advance Access或前述網站擷取全文及相關資訊。自2004年十一月至十二月兩個月,共有來自全球各地約300名的使用者,詳細的使用流量分析請查閱網站內容。至於其他物種,譬如EBV、酵母菌、線蟲、果蠅、小鼠以及人類等交互作用整合系統,也將陸續上線,提供研究社群使用。


透過hp-DPI所建構的蛋白質預測交互作用系統,可以協助研究社群找出未知蛋白質的功能與其可能參與的角色,再利用網路生物學(Network Biology)的手法,便能來解析整個網路中位居關鍵(hub)的蛋白質成員,特別是在藥物試驗的驗證和大規模篩檢(high-throughput screening)時,更能有效縮小可能與之作用的蛋白質範圍,減少研究所耗費的時間與資源。未來研究團隊將會致力研究不同物種間及病原體與宿主間的蛋白質交互網路,以期能協助解讀複雜生命現象下所呈現的謎題(圖二)。

hp-DPI系統是由國衛院生物統計與生物資訊研究組熊昭組主任、林仲彥助研究員、陳佳凌小姐、卓啟翔先生、王立銘先生、張家銘先生、陳柏仰先生、羅存仁先生,所組成的研發團隊開發建置。
《文/圖:林仲彥;圖一:幽門螺旋杆菌蛋白質交互作用資料庫(hp-DPI, H.pylori Database of Protein Interactomes, http://dpi.nhri.org.tw/hp/)圖二:蛋白質交互作用視覺整合與預測網路圖》


人事動態
分子與基因醫學研究組喻秋華副研究員到職

喻秋華博士自民國93年12月31日起擔任國家衛生研究院分子與基因醫學研究組副研究員。

喻博士1987年畢業於輔仁大學生物學系,1992年取得陽明大學微生物及免疫學博士學位,研究主題為 The action mechanisms of enhancer and promoter of Hepatitis B virus,取得博士學位後隨即遠赴美國加州理工學院 (California Institute of Technology) 接受博士後研究訓練。

博士後研究期間喻博士跟隨 Dr. Eric Davidson 以海膽 (sea urchin) 為材料,從事發生生物(胚胎學)之研究,研究計畫為運用快速精確的方式對內胚層特定表現基因 (Endo 16) 轉訊的調控進行深入的研究。1998年喻博士以結合電腦數學公式驗證實驗結果,發表了在科學雜誌 (Science) 的研究論文,是全世界第一篇結合電腦摹擬與實驗結果來解釋基因調控,奠定了基因網絡的研究基礎。

2001年至2004年,喻博士參與Dr. Eric Davidson實驗室之 Endomesoderm 基因網絡 (Gene network) 群體研究。該研究為運用電腦搜尋,快速找出遺傳密碼並加以實驗證明,研究成果發現保守之遺傳密碼多為正調控因子,並以實驗方式找出演化上變異性最大,且同時不易為電腦方式找出的負調控因子,該計畫研究成果豐碩,為美國國家研究院 (National Institute of Health) 之獎助研究計畫。

面對後基因時代,結合電腦、生物及化學來探討生物之起源、疾病發生之原因及治療方法是刻不容緩的,喻博士在以生物化學方式純化transcription factor、蛋白質純化及定性、序列分析 (amino acid sequencing) 研究領域,有獨到的研究技術與研究經驗,喻博士以從事發生生物學之癌症或是疾病相關的基因調控與基因網絡之研究為現階段的研究目標,相信在不久的將來,將展現亮麗的研究成果。
《文/攝影:黃偉亨;下圖:Endomesoderm Specification to 30 Hours,資料來源:喻秋華》


健康知識
認識藥物濫用與藥癮防治

影響精神功能之藥物的使用由來已久:例如酒精、菸草、咖啡、檳榔、古柯葉等,但以往這類藥物使用有其特定社會限制或規範,例如古代馬雅人習於在慶典時飲用巧克力。在當代社會這類藥物使用卻經常跨越到社會常規、醫療領域之外,使得藥物濫用的問題日益嚴重。這主要是因為藥物種類的繁多與日新月異,特別是混合或改造自然界物質的合成藥物(如海洛因、安非他命)的出現,其藥效及成癮性更強,使得毒性及成癮問題日趨嚴重,也增加防治藥物濫用的困難度。長期下來,對個人健康與社會治安均帶來嚴重影響。

「藥物濫用」有三個重要概念:1.「耐受性」:持續服用特定藥物,會增加對該藥物的耐受性,亦即人體對於該劑量的藥物不再感受藥效,或需要更高劑量才能達到相同的藥效。2.「倚賴性」:意指人體只有服用藥物才能正常運行,不使用該藥物即出現生理上不適的現象(即所謂的「戒斷現象」)。3.「成癮性」:意指用藥行為已經成為「不由自主」的動作,個人喪失自己限制攝取量的能力而無法自制。

研究證明,不同藥物的藥理特性對身體各個器官,有不同程度及性質的傷害,例如各種癌症(如嚼食檳榔導致口腔癌)、心血管疾病(中風、心肌梗塞)、肝臟疾病(酒精性肝炎、脂肪肝、肝硬化),以及經血液傳染的疾病(經由打針注射、共用針頭的藥物使用方式感染愛滋病及慢性肝炎)等。值得注意的是,藥物成癮會導致腦功能及結構的重大改變。結構影響是指藥物使大腦皮質、組織等腦部結構產生病變;功能影響則是指藥物作用影響腦部功能,使個人的情緒、思考及行為舉止與一般正常人不一樣。

進一步研究發現,精神作用性藥物能夠對大腦掌管愉悅與快感的部位產生作用,使服用者產生愉悅的感覺。更重要的是,大腦會記得達到快感的化學藥物捷徑,個人即使是戒除之後,生活環境中的細微線索,例如看到相關景物或相連結的感覺,仍有可能觸發並活化當初使用該藥物的感覺,而有可能再次挑起個人對該藥物的渴望;這使得藥癮戒斷過程變的緩慢且易復發。因此,「藥物上癮」實際上可以視為是一種慢性的、易復發的腦部疾病,治療藥癮切勿急功近利而忽視了復發的危險,以及戒斷初期的復發徵兆。

基本上,用藥成癮是可治療的疾病。藥物治療的成功率可比治療糖尿病、氣喘及高血壓。依據調查,治療能夠降低藥物濫用的比例達40-60%、降低犯罪的比例達40-60%,以及增加就業的比例達40%。就成本效益來看,進行治療比不治療或是監禁便宜(在美國一年僅需$4,700,比監禁一個人需要花上每年$18,400來得便宜),所以藥物防治是值得政府投資的措施。目前防治藥物濫用與成癮主要有下列方式:
1.「急性解毒」:
主要目的在於處理急性戒斷症狀,協助患者脫離對藥物之依賴。同時,治療藥癮所引發的併發症可以分成兩部分:一是身體疾病,例如肝、肺、心臟血管疾病等。另一部份是精神疾病,例如憂鬱症、焦慮症、器質性精神病等。

2.「長期復健」:
藥癮應該視為是一種易復發的慢性疾病,因此應該有一個長期的復健規劃。這一部份含括層面廣泛,整合了個人及團體治療、社會與家庭支持、工作能力培訓、生活規劃等面向。重點在藉由重建個人生活規律,增加個人解決生活問題的能力,以正面、健康的生活形態強化個人抗拒藥物的毅力。

3.「替代療法」及其他藥物療法:
這一類療法是使用與成癮藥物結構類似、作用類似,但長期使用不會對身體產生損害的戒癮用藥物,來取代成癮藥物,藉此漸次降低對成癮藥物的需求。這一類治療方式在國外使用已有多年經驗,但仍在持續發展中。目前常見的替代藥物包括Methadone(美沙酮)、Bupreorphine、Nicotine替代品(如尼古丁貼片、尼古丁口香糖)。此外,多種藥物亦能減少患者對成癮藥物的依賴,如Naltrexone(對酒癮治療有一定成效)以及Buproprion(已證明對戒煙有效)等。

藥物濫用是醫療問題同時也是社會問題,個人的藥物濫用不僅損害個人健康,也常造成眾多社會問題(例如由藥癮引發偷竊、搶劫、走私等犯罪行為)。眾多研究調查顯示,藥物濫用及成癮的原因包括遺傳、生理、心理、社會、經濟諸因素,因此防治藥物濫用及成癮需全方位整合,並需有關單位的高度配合及支持。觀之目前國內藥癮防治與戒斷的實施,仍欠缺足夠的整合,例如健保不含括個人戒癮治療的費用、毒癮者的就醫行為或記錄有可能被治安單位當成犯案證據等,均會打消個人尋求戒斷藥癮的動機,也因此妨礙防治藥物濫用的推行。相較於整合各機關所需支出,長期下來,不經治療的藥物成癮者實際上會損耗更多社會成本。因此國內迫切需要協調相關的機關部門,建立一個整合的防治系統,讓藥物濫用的防治更為有效進行。


*資料來源:國衛院精神醫學與藥物濫用研究組組主任林克明,〈天天星期七:藥物濫用知多少〉,93.11.05,「國家衛生研究院科普講座」。
《文:林克明,黃蕙嵐彙整;圖:林克明組主任》


院務紀事
國家衛生研究院博士後研究學者獎助名單揭曉

本院九十四年度博士後研究學者獎助申請案業已完成審查,獲獎名單如下表。每位獲獎人將可獲得下列獎助:
(1)每月獎助新台幣七萬一仟元整,受獎第二年起,研究成果經考評優秀者得調升獎助金額。
(2)每年補助研究消耗品經費,金額最多新台幣三十萬元。
(3)每年得申請補助乙次出席國際會議費用,經審查通過,最高得補助新台幣五萬元。

國家衛生研究院博士後研究學者獎助九十四年度獲獎名單
姓名 實驗室主持人/機構
共同指導老師/機構 研究題目
黃偉謙 陳青周教授
台灣大學藥理學研究所
郭明良教授兼所長
台灣大學毒理學研究所 IKK調控轉錄輔助因子CBP活性與細胞凋亡之探討
張瓈云 劉福清教授
陽明大學神經科學研究所
蔡亭芬助理教授
陽明大學生命科學系 小鼠胚胎前腦紋狀體內高度表現鋅指基因, Nolz-1, 的功能性研究
林秋烽 林以行教授
成功大學微生物及免疫學研究所
湯銘哲 特聘教授兼醫學院副院長
成功大學生理學研究所 抗登革病毒非結構性蛋白1抗體造成內皮細胞功能失常的生物機制: 神經磷脂訊息傳遞的角色
陳凱筠 蔣永孝助理教授兼科主任
三軍總醫院神經外科
無共同指導教授 腦中風中Etk的信息傳遞與生物功能之研究

候補名單(候補有效期至94.02.28)
姓名 實驗室主持人/機構
共同指導老師/機構
林稚容 王錦堂教授
台灣大學微生物學研究所
周綠蘋教授
台灣大學生物化學暨分子生物學研究所

本獎助之詳細內容請參考下列網址: http//:www.nhri.org.tw/ex/award
《文:謝雅如;圖:徵選公告海報》


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2019-12-23 03:55:00
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