5GF-CellHGF 複合細胞生長因子
21世紀生物美容新技術
5GF-複合細胞生長因子(CellHGF)
摘要：“複 合細胞生長因子”(Cell Human Growth Factor,簡稱CellHGF)本產品是採用先進的生物工程技術利用基因重組從海洋生物中分離純化製造而成的一種新穎的“複合細胞生長因子”,內含五 大因子,包括神經生長因子(Nerve Growth Factor,簡稱NGF),表皮生長因子(Epidermal Growth Factor,簡稱EGF),白細胞介素(Interleukin,簡稱IL),酸性成纖維細胞生長因子(acidic fibroblast growth factor,簡稱aFGF),血小板起源生長因子(Platelet-derived growth factor,簡稱PDGF),所組成活性細胞的結構、生物活性、作用機理以及利用基因工程技術重組生產CellHGF。同時,引入生物美容理念,展望了 CellHGF在化妝品中的應用及其效果。
關鍵詞:
>生長因子(HGF)：就是指細胞分裂活化因子,能夠刺激細胞,促進細胞分裂,促使新陳代謝旺盛,老化細胞不斷被新細胞替換,同時使全身細胞活化。>神經生長因子(NGF)：神經細胞(知覺、交感神經細胞)的增殖。
>表皮生長因子(EGF)：皮膚、肺、角膜、氣管上皮細胞的增殖。
>白細胞介素(I L)：是一組傳遞免疫細胞間訊息的分子。
>酸性成纖維細胞生長因子(aFGF) :促進細胞有絲分裂因子和血管生成因子。作用於成纖維細胞,內皮細胞﹑表皮細胞,使新生毛細血管形成,加速組織修復。
>血小板起源生長因子(PDGF) :當人體某個組織受損時,凝血塊會止住出血。它聚集在出血點,形成物質屏障防止血液進一步流失,與此同時,血小板釋放出最主要生長因子。
前 言
傅統的皮膚護理僅局限於油膜覆蓋與保持水份等物理的方法。如今,隨著生命科學的發展,人們已經掌握了表皮細胞衰老及其生化過程。因此,美容護膚理念開始轉向細
胞 方向的護理。與此同時,隨著生物學、皮膚生理學的發展,人們發現了許多具有延緩或抑制皮膚的衰老和恢復或修復皮膚創傷等功能的天然高活性物質,如超氧化物
歧化酶(SOD),玻尿酸(HA),表皮生長因子(Eqidermal Growth Factor, 簡稱EGF)等。這種在細胞層次的仿生護理給表皮細胞額外的營養或刺激,通過細胞本身新陳代謝從根本上保持肌膚自然健康,開創了生物美容的新概念。21世 紀,基因工程技術成為生物工程技術的主體。
嬰幼兒的皮膚為什麼會稚嫩、潔 白、亮膚、富有彈性,因為嬰兒皮膚中含有大量生長因子(Human Grouth Factor,HGF)。它是由許多個氨基酸組成的多肽物質,具有強烈使細胞分裂、繁殖的作用。使用HGF做為化妝品原料,具有使皮膚光澤、滋潤、柔軟、 防皺、袪斑、美白的多種功能,因之美容化妝品業稱它為美容因子。利用基因重組技術生產高活性生物製品作為化妝品功能性添加劑,勢必將極大推動化妝品行業向 生物化、高功能性發展。那麼與HGF相似的生物工程因子有多少?他們有白介素1～12(IL-1～12),干擾素 (INF) ,腫瘤壞死因子 (TNF),顆粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF) ,顆粒細胞集落刺激因子 (G-CSF) , 鹼性成纖維細胞生長因子 (bFGF) ,酸性成纖維細胞生長因子 (aFGF) RGO基因/黑素瘤生長刺激因子 (RGO/MGSA) 。胰島素生長因子 (IGF)。角質形成細胞生長因子 (KGF) 。神經生長因子 (NGF)。血小板起源生長因子 (PDGF), α生長因子α-TGF) ,β轉化生長因子(β-TGF)等等。每一個生物工程基因都有它無法比強大的功能和特性。如果逐一地把它們開發出來應用於美容化妝品行業,將會帶來多麼巨 大的革命性進步和飛躍。過去的十餘年,美國、西歐、日本等廣泛研究了人體細胞生長因子及其在化妝品中的應用,生產出含HGF的美容化妝品,掀起了一股 HGF生物美容的國際化熱潮。
1. CellHGF的發現及其分子結構
1. 1神經生長因子(NGF)的發現
由 義大利胚胎學家Rita Levi-Montalcini和美國生物化學家Stanley Cohen一起在腫瘤細胞中發現了生長因子,主要有表皮生長因子
(EGF) 和神經生長因子 (NGF)。1950年代,神經學家並不清楚神經系統是如何的發育,而Rita Levi-Montalcini對此便有極大的貢獻,1952年的時候她把老鼠的腫瘤細胞轉移到雞的胚胎細胞時,卻意外的發現老鼠腫瘤細胞誘發了雞胚胎細
胞中神經系統的分化,特別是中樞及交感神經的分化 ,經由這樣的結果她便推論腫瘤細胞中可以釋放使神經生長的因子,並且選擇性的讓神經發育而從她的實驗中也得知如下圖1.所示：
另 一個研究者Stanley Cohen也從事相同的研究,從老鼠腫瘤細胞中分離NGF,但在實驗中他添加了蛇的毒液以瞭解NGF的活性,卻意外的發現在蛇的毒液中包含了比老鼠腫瘤細 胞中更多的NGF活性,同時他也發現在雄鼠的唾腺細胞中也含有大量的NGF,因此他便由雄鼠的唾腺細胞純化出NGF。Rita Levi-Montalcini說：NGF不僅對神經系統,而且對內分泌系統和免疫系統都發揮著同樣重要的作用。也就是說這個百萬年自然進化過程中最完善
的精密武器, 指揮著人體內各器官系統的保持平衡,而且還使它們能夠抵抗來自體內和體外威脅器官本身生存的一切干擾。總之NGF是一種能抵抗各種疾病,并從根本上將其治 癒的全能武器。
科學研究表明,一些老年性 痴呆、腦萎縮、帕金森氏病、運動神經病和其他神經系統退化性疾病,主要原因是因為神經細胞退化,無法製造神經激素,如左旋多巴、乙烯膽鹼等。目前的方法也 是補充神經激素為主。其實,根本治療還是讓退化的神經細胞重新活化,繼續分泌神經激素,如何讓退化的神經細胞重新復活? 希望寄託在NGF身上。 神經生長因子(NGF)是至今為止發現的唯一不僅對中樞及外周神經的正常神經細胞有營養因子作用,而且具有加速調節神經損傷修復機能的生物活性分子。使人
體神經系統處於健康的生存狀態,同時能調節人體荷爾蒙分泌,對女性內分泌具有顯著調理作用,對肌膚起到真正的以內養外的作用。
1. 2表皮生長因子(EGF)的發現
Stanley Cohen在之後的實驗中將唾腺細胞抽出物注射在新生的老鼠,卻意外的發現到老鼠的眼皮及牙齒有早熟的現象,此現象解釋唾液細胞抽出物含有不同於NGF的 生長因子,Stanley Cohen便稱他為表皮生長因子(EGF),因為它可以刺激皮膚及角膜中表皮細胞的生長,而後來他也把EGF的結構找出來如下圖2.所示。因此Rita
Levi-Montalcini與Stanley Cohen便在1986年發現這生長因子而獲得諾貝爾生理醫學獎。
天然EGF是人生長因子中的一種,是由53個氨基酸組成的分子量為6,045的小分子多肽。多肽鏈上N-端為天冬醯酸(Asparagine), C-端為精氨酸(Arginine),等電點4.2,粒比體積0.710㎝/g。EGF分子具有較高穩定性,二硫鏈是EGF生物活性所必須結構。EGF二 級結構只有β-折疊,構成多肽殘基1-33的N-端結構域和34-53的C-端結構域。多肽鏈上幾乎所有殘基的芳香側鏈都在分子表面成簇存在,形成疏水的
袋。
The primary amino acid
sequence of EGF
表 皮生長因子(Epidermal
Growth Factor, EGF)是一種可以促進表皮增生的表皮生長因子,它可刺激上皮細胞和內皮細胞生長,促進皮膚各種細胞的新陳代謝,增強細胞吸收營養物質,促進羥脯氨酸合 成, 促使膠原及膠原酵素合成,分泌膠原物質、玻尿酸和糖蛋白,調節膠原纖維。過去,這種因子主要應用於治療皮膚燒傷、潰瘍和糖尿病引發的腳部潰瘍。廣泛用作治 療的基因藥物。研究發現,把它應用在護膚品上,成為去皺紋的新產品,EGF被表皮吸收後會刺激細胞分裂,長出新皮,EGF護膚品就是用基因的這個功能,使 死皮脫落,達到減少幼紋,淡化雀斑和美白的效果。
1.3 白細胞介素(IL-2)的發現
白 細胞介素是一組具有介導白細胞間相互作用的細胞因子,在免疫系統中,發揮重要的生理功能。1979年第二屆淋巴因子的國際會議上,將免疫應答過程中白細胞 間相互作用的細胞因子統一命名為白細胞介素(Interleukin,IL),並在名稱後加阿拉伯數字編號以區別各型。白細胞介素-2(IL-2)是白細 胞家族中最重要的成員,它是由133個氨基酸組成,分子量15420。天然IL-2在N端含有糖基,但糖基對IL-2的生物學活性無明顯影響,等電點在
6.6~8.2。IL-2分子量有3個半胱氨酸(Cysteine),分別位於第58、105和125位氨基酸,其中58位與105位半胱氨酸之間所形成 的鏈內二硫鍵對於保持IL-2生物學活性起重要作用。
白細胞介素-2是免疫系統的重要因子,在人體特異性免疫反應調節中, 被認為處於中心地位,具有抗腫瘤、抗感染、免疫調節及新發現的鎮痛作用。
主> 促進T淋巴細胞NK等免疫細胞的增殖和殺傷癌細胞功能。
要> 促進B細胞增殖,產生抗體,增強機體免疫力。
功> 誘導產生CTL、LAK、TIL等細胞,並增強其殺傷能力。
能> 增強干擾素、腫瘤壞死因子等細胞因子的分泌和殺傷能力。
白細胞介素-2 具有下列生物學活性:
註：細胞毒素T細胞(Cytotoxic T-lymphocytes,CTL),腫瘤浸潤細胞(Tumor infiltuating lymphocyte,TIL),
自然殺手細胞(Natural
Killer cell, NK),淋巴因子活化殺傷細胞(Lymphokineactivated killer
cells, LAK)
由 此可見,白細胞介素-2在機體免疫反應中起著核心作用,是維持正常免疫反應不可缺少的一種細胞因子(Cytokines)。在臨床醫學上,應用於抗腫瘤生 物治療的首選基因藥物,其作用機制是通過激活機體免疫活性細胞,抑制和殺滅腫瘤細胞,提高病人細胞免疫能力,和抗感染能力,繼而達到治療目的。而把它應用 在護膚品上,能激活免疫系統全面啟動人體皮膚細胞再生,刺激肌膚產生白介素(IL)、干擾素(INF)、表皮細胞生長因(EGF)、酸性成纖細胞生長因子 (α-FGF),快速修護受損肌膚,增加膠原蛋白、彈力纖維有機合成,減少皮膚皺紋,防止和消除黑色素的形成,同時具有抑制粉刺和青春痘生長作用,使皮膚 變得光滑、彈性、白裏透紅、充滿生機活力。
1.4 酸性成纖維細胞生長因子(aFGF)
酸 性成纖維細胞生長因子(acidic fibroblast growth factor, aFGF)是成纖維細胞生長因子家族成員之一, 對中胚層及神經外胚層來源的細胞具有促分裂的作用。人的aFGF基因位於第4號染色體上,具有154個氨基酸組成,等電點5～7。aFGF的主要功能是促 進細胞增殖、分裂和分化, 作為血管生成因子直接參與,促進新生血管的形成,促進創傷愈合及組織修復與再生,促進神經損傷後的神經再生等。在臨床醫學上, 應用於創傷愈合及組織修復基因治療, aFGF能主動與傷口附近細胞膜上的特異性受體相結合, 誘導傷口附近細胞分裂、增殖,促進皮膚和黏膜創面愈合並減少疤痕收縮和皮膚的畸形增生, 快速高效修復創傷。
運用於基因美容上，其功能如下：
1. 消除皮膚皺紋。促進成纖維細胞和表皮細胞生長、代謝、增殖,促進彈性纖維細胞的 發育及增強其功能,對皮膚皺紋的消除有著特別理想的效果。
2. 使皮膚飽滿有彈性。促進細胞間基質的形成,尤其是促進成纖維細胞合成和分泌膠原
蛋白,促進彈性纖維合成和分泌,促進細胞間基質成份的增加, 使皮膚飽滿有彈性。
3. 快速無痕修復創面。因其促進皮膚各類細胞的代謝和組織有絲分裂,故在皮膚創面的修復上具突出的快速修復功能,應用於皮膚組織的各種損傷,去除暗瘡、痤瘡、 去痣後的小缺損,對換膚後的脫皮、發紅、使用果酸等導致的皮膚灼傷以及磨削後的表皮損傷等症狀的修復具有良好的效果。
4. 去除青春痘,快速無痕。
5. 使皮膚細嫩健美。快速促進皮膚各層細胞的分裂、增殖和分化,促進細胞的新陳代謝和更新,能快速代謝老化和角質細胞, 使皮膚快速恢復細嫩健美。
6. 改善皮膚微循環。誘導微血管形成和分化,促進血液循環,改善皮膚微循環,從而使皮膚富有彈性,營養供應充足,細胞代謝活耀,使蠟黃、無光澤、不健康皮膚變的紅潤有光澤。
1.5 血小板起源生長因子( PDGF)
血 小板起源生長因子( Platelet-derived growth
factor, PDGF)是個熱穩定, 具較高正電荷的蛋白質,由含有二硫鍵的二聚體組合,分子為25,000左右。 實驗表明PDGF是創傷愈合過程中較早出現的生長因子之一,在皮膚癒合的全過程中起重要作用,主要表現在促進創面癒合方面。歐美國家批准了含有PDGF的 基因藥物用於治療糖尿病、神經病變性下肢潰瘍；針對壓迫性潰瘍、靜脈性潰瘍、褥瘡和燒傷正處於臨床三期。
什麼是PDGF ?
當人體某個組織受損時,凝血塊會止住出血。形成血塊不能少了血小板,它聚集在出血點, 形成物質屏障防止血液進一步流失。與此同時, 血小板釋放出幾種生長因子,
最 主要的是血小板起源生長因子(PDGF),刺激鄰近的結締組織細胞生長。這些結締組織細胞是重建受損組織、癒合創口的先鋒隊。PDGF最初從血小板中發 現,在損傷早期從血小板α顆粒釋放出來,啟動並加速組織創傷修復。實驗表明PDGF是創傷癒合過程中較早出現的生長因子之一,在創面愈合的全過程中起重要
作用,主要表現在促進創面癒合方面 “ PDGF是一種促進生長的內生性蛋白質,在傷口癒合過程中, PDGF可由多種細胞來釋放,而且PDGF分成AA/AB/BB三種具生理活性形式,其中BB型式更能促進纖維母細胞的生長,所以促進與傷口修復有關的細
胞化學觸覺補強及細胞增值,加強肉芽組織的形成,促進傷口癒合並縮短癒合時間。’’ PDGF也因此可用於美容抗皺,用於促進膠原蛋白的形成和血管生成。
PDGF用於化妝品產品的主要功能:
(1) 促進皮下血管形成
許多生長因子參與血管生成的生理調節。它們各自在其中起至關要作用。其中PDGF的再生血管功能對於延緩衰老有明顯療效。
皮膚衰老一個重要的原因就是皮下血管萎縮,從而導致皮膚供血不足,故皮膚缺乏營養,致使皺紋和色斑的產生。根據美國幾位生物醫學家的實驗, PDGF具有再生血管的功能。為了治癒急性缺血壞死, 根據急性缺血壞死是由於血管缺血的原理, 醫學家們利用PDGF在動物皮膚上做實驗,證明了PDGF具有促進血管再生,從而保護組織細胞,防止其壞死的功能。在將老鼠的皮膚通過實驗手段阻擋其供血 後, 老鼠皮膚出現了急性缺血壞死症狀,使用PDGF後，5天皮膚組織就完全復活,並有新的血管生成。在將其大腿動脈切斷後,注射PDGF,3週後血管壞死部位 癒合,並且沒有炎症。通過這個實驗證明了局部使用PDGF可以直接刺激內皮細胞, 再生血管。此外促進微血管循環改善血液供應,是國際上近年來皮膚抗衰老的熱門話題。理想的皮下血管分佈及血液供應供應可使容顏呈現白裏透紅的膚色。針對於 眼部護理品,如去眼袋、去黑眼圈、有著積極作用。(註:美國VesPro公司蘊涵豐富PDGF成份的眼霜和潤膚霜。此產品已成功上市並取得消費者的一致好評。)
(2) 促進膠原蛋白合成
膠原蛋白存在所有多細胞動物體內,是體內含量最多的一類蛋白質,存在於幾乎所有組織中,是一種細胞外蛋白質,以不溶纖維形式存在,
具高度抗張能力,是決定結締組織韌性的主要因素。
目前美國南加州大學凱克醫學院的一研究小組日前宣佈,他們首次使用轉基因技術,通過注射PDGF,使老鼠細胞不僅成功分泌出一種人類VII型膠原蛋白,製 造出基於這種VII型膠原蛋白的錨原纖維,這也是首次使用通過注射細胞因子,生成可通過顯微鏡觀察到的細胞外分子結構。相關研究成果已發表在12月份的 《自然遺傳學》雜誌。
此次實驗主要參與者之一的伍德利從1992年就開始從事利用人類細胞因子以獲取VII型膠原蛋白的研究,之後又成功地將含有VII型膠原蛋白的基因注入纖 維原細胞和角化細胞中。此次利用實驗鼠, 研究人員觀察到, PDGF可以成功促進膠原蛋白的生成。通過PDGF生成的膠原蛋白比直接塗抹或食用膠原蛋白更能有效延緩皮膚衰老。(註: 美國Johnson
& Johnson屬下的Ortho…Amgen(NSDQ：AMGN)：Amgen,Inc.,是一全球性生物科技公司,它研發、製造和行銷以細胞和分子生 物學為基礎之人類基因治療藥品。 Amgen目前製造和行銷三種人類基因：PDGF、EGF和FGF。其中PDGF的產品銷量一直處於首位。)
PDGF的產品以其促進膠原蛋白合成和促進皮膚血管再生的功能則更引人關注,已成為了新皮膚生長因子化妝品的代言人。
2. CellHGF基因重組來源
海洋佔地球面積的70%, 是最大的生命棲息地, 其有機物是陸地上有機物的二倍,因之,海洋中有無窮無盡的活性物質。現在已經從海洋中提取出3,000餘種具有開發價值的生物活性物質,更是獲取化妝品原 料的無盡寶庫。CellHGF是利用現代海洋生物技術開發,同人的生長因子的同源性高達90%以上。
3. CellHGF在美容化妝品中的應用及其前景
美容護膚品與傳統化妝品有著截然不同之功效,它強調的是對衰老的逆轉,而不是延緩老化,更不是衰老掩蓋。它突破了傳統化妝品的界限,創造了一個傳統化妝品難以達到的境界。
(一) 產品內容物不同。
生物美容產品是運用基因技術重組CellHGF細胞因子,它是人體自身固有的物質,與人皮膚的親和性同源性達90%以上,不含任何有毒有害的化學物質。
(二) 產品作用方式不同。
生物美容護膚品的美容作用方式是直接參與人體皮膚細胞的代謝和營養補給,激活皮膚細胞的生理活性,從本質上改善皮膚的質感。傳統的護膚品其作用是利用化學物的腐蝕遮蓋或物理摩擦作用,對人體皮膚進行外部侵蝕和剝離,從表面上給人一種「化裝」的感覺,而非真正意義上的美容。
(三) 產品效果不同。
生物美容護膚品參與調節細胞的增殖、分裂和分化,使皮膚細胞達到一個健康平衡的良好生理水平,使用一個細胞週期(28天)後能明顯地美白滋潤、細嫩光潔、去皺抗衰,達到綜合美容效果。這點與傳統護膚品的效果截然不同。
在 CellHGF中, 複合細胞生長因子不僅具有促進皮膚和粘膜創傷的癒合、防止潰瘍、消炎鎮痛等方面的作用, 而且能有效地促進和調節表皮細胞的生長、增殖。因此, CellHGF能全方位地改變人體的皮膚健康狀態,逆轉衰老、修復老化肌膚,同時增加其他內源性生長因子的含量,促進上皮細胞生長、皮下血管形成、膠原蛋
白的生成和激活免疫系統全面啟動,合理調整皮膚結構、減少皺紋、抑制粉刺和青春痘生長並具有美白等作用。
CellHGF複合細胞生長因子富含五大因子,包括神經生長因子( NGF )、表皮生長因子( EGF )、白細胞介素( IL )、酸性成纖維細胞生長因子 (aFGF )、血小板起源生長因子( PDGF )。所謂的皮膚淺層、中層、深層修復因子,就是以上五種多肽生長因子的俗稱。
CellHGF
複合細胞生長因子,每種細胞生長因子都各具特色，各盡所能。NGF能營養交感及感覺神經元, 使人體神經系統處於健康的生存狀態；EGF能促進表皮與上皮細胞生長發育,使皮膚光滑細膩,消除皺紋,抗表皮老化,增加皮膚彈性；IL-2能激活機體免疫 活性細胞,提高皮膚的免疫能力和抗感染能力；aFGF能夠促進老化和受損細胞的修復,調節細胞新陳代謝,增加自身激素分泌量,改變老化現象；PDGF促進 皮下血管形成,增加皮膚紅潤白嫩的效果。
4. CellHGF的經皮滲透
CellHGF 引用藥物學的經皮給藥系統(Transdermal Delivery System ,TDS)技術,將活性成份配合透皮促進劑,利用皮膚角質扁平細胞的有序疊集結構,使有規則排列變為無規則排列,並使角質層的類脂質體流動性增強,這樣角 質層細胞之間的空隙增大,防禦能力低,活性成份便能迅速進入皮內,更好地促進皮膚吸收生物活性物質。因此,解決了多肽生長因子的分子量都相當大,要使它們 通過角質層屏障並不容易。進入真皮更為困難的問題。並且,更大程度地滿足產品的有效性、安全性和穩定性。
5.品質規格
品
名：CellHGF
INCI
名：Peptide
來
源：鮭魚類的精巢中提取。
外
觀：油性微黃混濁黏稠液體。
pH
值：6～7
濃
度：> 5 g / L
儲存方式：本原料置於陰涼乾燥處保存，避免陽光直射。
6. 結語
CellHGF被廣泛應用在醫藥及護膚化妝品中,如醫藥產品中的消炎、止痛、異位性皮膚炎、紅斑性狼瘡、糖尿病患傷口癒合和燒燙傷等；護膚產品中的美白祛斑、嫩膚祛粉刺、祛痘、消除皺紋、祛疤痕、抗過敏等功效。
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