慢性阻塞性肺疾病防治全球倡議(2015年更新版)解讀
作者：北京大學第三醫院 路明 姚婉貞
1998年，在美國國立心肺血液研究所、美國國立衛生研究院和世界衛生組織協作下，慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)防治全球倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD)開始啟動實施，其目的是為瞭提高對慢阻肺的認知、管理和重視，並於2001年發表瞭第一份報告，即慢阻肺診斷、治療和預防的全球倡議。
10餘年來，GOLD科學委員會通過檢索和篩選出有影響力的研究結果，對GOLD報告進行瞭不斷的更新。自2014年1月至12月，在新檢索出的312篇學術論文中，GOLD科學委員會認為其中有31篇對2014年1月發佈的GOLD報告產生影響。
基於這些最新研究，發佈於2015年1月的GOLD更新報告在延續原有的框架和中心內容的基礎上對其有些內容進行瞭修改和增加，而有關慢阻肺的定義、病情評估、穩定期及加重期的治療，與2014年發佈的報告相比，並無原則上的變動。現對其更新部分解讀如下。
一、哮喘-慢阻肺重疊綜合征以全文形式再次予以發佈
自動化食品機械2014年GOLD和全球哮喘防治倡議(GINA)科學委員會共同商定並正式提出 哮喘-慢阻肺重疊綜合征(ACOS) 的名稱，在GOLD 2014年報告中隻做瞭簡要的背景摘要，在GINA 2014年報告正式全文發表[2]。此次，GOLD 2015年更新版專門設附錄以全文形式介紹瞭ACOS，包括定義、臨床特征描述、臨床上如何分步確定ACOS(五步法)等。與GINA 2014年報告的ACOS部分相比，GOLD 2015年更新版並未做任何修訂和更新。
ACOS以持續性氣流受限為特征，通常既有哮喘的一些特征，又有慢阻肺的一些特征。當患者所具有的支持哮喘和慢阻肺特征的條目數量相似時，就應該考慮ACOS的診斷。繼而，如果吸入支氣管擴張劑後第一秒用力呼氣量(FEV1)與用力肺活量(FVC)的比值(FEV1/FVC) 0.7，同時伴有可逆性或顯著可逆性氣流受限時，則符合ACOS診斷。
ACOS的提出具有臨床實際意義，當患者同時具有哮喘和慢阻肺的特點時，至少專傢共識給我們提出瞭一個可接受的疾病名稱。而且該部分患者病情重，肺功能下降快，預後差，消耗更多的醫療資源，臨床應引起高度重視。
但是，ACOS仍然存在很多問題有待解決：(1)由於我們此前進行的所有哮喘和慢阻肺的臨床試驗，ACOS患者都是盡量被排除在外的，目前對ACOS的診斷標準尚不完全統一，因此，ACOS章節的制訂大多基於專傢共識，而不是循證醫學證據。(2)ACOS是在哮喘和慢阻肺各自定義的基礎上提出的一種對其臨床特征的描述，而並非一個正式的定義。ACOS是哮喘和慢阻肺的合並存在，還是慢性氣流受限疾病中的一個特殊亞型？對此問題指南並未提及。(3)有關病情評估和治療方面，ACOS患者的病情評估是按照慢阻肺的病情評估體系(ABCD分組)還是按照哮喘病程監測體系？治療策略是按照ABCD分組結果選擇治療方案還是按照哮喘的3個環節5個階段進行治療？這些問題目前尚不清楚。(4)從2014年1月GOLD正式提出ACOS至今已一年過去，ACOS未做任何修訂和更新，令人略感失望，但也說明很多問題還有待進一步深入研究。
二、吸入糖皮質激素的使用及撤除
依照慢阻肺防治全球策略，目前不主張慢阻肺患者單獨吸入糖皮質激素(ICS)治療，臨床多與長效支氣管擴張劑，如β受體激動劑聯合使用。對於FEV1 60%預計值的患者，ICS能改善癥狀、提高生活質量，減少急性加重頻率(A類證據)，目前推薦慢阻肺C級和D級患者使用。但由於ICS存在一定的副作用，尤其是近年來報道可導致肺炎發生風險增加。在GOLD 2014年報告中提到，部分患者突然停用ICS可能導致急性加重。
GOLD 2015更新版中新增加引用一篇發表於2014年《新英格蘭醫學雜志》的文獻，也稱為WISDOM研究。該研究結果顯示：重度和極重度穩定期慢阻肺患者分別接受噻托溴銨、沙美特羅和氟替卡松(1 000 μg/d)三藥聯合吸入治療6周，隨後部分患者在12周內逐漸停用氟替卡松後，雖然肺功能明顯下降(FEV1谷值在18周時下降38 ml，在52周時下降43 ml)，但並不增加急性加重風險。
該研究結果為臨床穩定期重度以上慢阻肺患者能否從三聯治療減為二聯治療提供瞭一定證據支持。但我們應該看到，在WISDOM研究中，患者停用ICS後，還有沙美特羅和噻托溴銨雙重支氣管擴張劑做後盾。而GOLD 2014年報告中引用的ICS撤除研究，停用ICS後，隻剩下一種長效支氣管擴張劑做保護。這也再次說明慢阻肺藥物治療的基石依然是支氣管擴張劑，這一點在GOLD 2015年更新版中也再次被強調。此外，逐步撤除ICS後，畢竟肺功能出現一定程度下降，FEV1降低(38～43ml)對於長期預後有無顯著影響尚不明確。
烘焙設備介紹因此，對於吸入激素有顧慮的患者或出現明顯不良反應的患者，可考慮在3～4個月內逐步停用ICS，但可能同時需應用兩種長效支氣管擴張劑。在慢阻肺治療中如何均衡保留與撤除吸入激素的利弊，還需綜合考慮。
三、中國慢阻肺循證醫學研究逐漸走向世界
氧化應激和黏液高分泌在慢阻肺發病機制中具有重要作用。乙酰半胱氨酸是一種已知的有效黏液溶解劑，可降低痰液黏度和彈性，改善黏液纖毛清除功能並調節炎癥反應，還具有直接和間接抗氧化特性。GOLD 2015年更新版報告中新增加引用一篇發表於2014年《柳葉刀·呼吸醫學》的文獻，並明確提出：對於GOLD 2級患者，大劑量N-乙酰半胱氨酸(1 200 mg/d)可以明顯降低其急性加重頻率。
這項研究是迄今為止乙酰半胱氨酸在慢阻肺長期應用最大的一項前瞻性、分層-隨機化、雙盲、安慰劑平行對照、多中心研究的臨床試驗(簡稱PANTHEON研究)，由我國鐘南山院士牽頭，34傢中國醫院參與，共入選瞭1006例中重度慢阻肺患者。這也是繼羧甲司坦的PEACE研究之後，我國的臨床試驗再次作為循證醫學證據被GOLD引用，顯示出我國臨床試驗研究的日趨進步。
四、慢阻肺穩定期的其他治療
1．新型長效支氣管擴張劑以及復合制劑：
支氣管擴張劑一直是治療慢阻肺的核心藥物，繼GOLD 2014把兩種新型長效抗膽堿能包括阿地溴銨和格隆溴銨列入慢阻肺的藥物治療表之後，GOLD 2015更新版又新增加瞭另外一種新型長效抗膽堿能藥蕪地溴銨(Umeclidinium)，推薦吸入劑量為62.5μg，1次/d。Umeclidinium幹粉劑(商品名Incruse)，已獲得歐盟、加拿大、美國和日本等國傢食品藥品監督管理局(FDA)的批準用於治療慢阻肺，可更好地改善患者肺功能，減少短效β2受體激動劑的應用，其療效優於噻托溴銨。
此外，關於β2受體激動劑和抗膽堿能藥的復合制劑，我們一直應用的是短效藥物沙丁胺醇/異丙托溴銨的復方制劑，而在GOLD 2015更新版首次把長效β2受體激動劑(LABA)與長效抗膽堿能藥(LAMA)的復合制劑(即將兩種長效支氣管擴張劑置於同一個吸入裝置)，列入慢阻肺的藥物治療表中，包括印達特羅/格隆溴銨復合制劑(85/43μg)和維蘭特羅/蕪地溴銨復合制劑(25/62.5 μg)。研究顯示，與吸入維蘭特羅和蕪地溴銨單藥相比，吸入維蘭特羅/蕪地溴銨復合制劑(1次/d)可以發揮更大化的支氣管擴張效應，更好地改善肺功能，減輕呼吸困難，提高生活質量，降低急性加重頻率，並且患者耐受性良好。
2．維生素D：
維生素D原本是人們與佝僂癥抗爭的發現，而近年來越來越多的證據表明，低水平的維生素D和腫瘤、糖尿病、心臟病，以及呼吸系統疾病中的肺結核、吸煙相關肺損害、兒童呼吸道感染密切相關。很多慢阻肺患者確實存在血清25-羥維生素D水平降低。
Lehouck等的研究顯示，中度～極重度慢阻肺患者，每4周補充10萬U維生素D，維持1年。對患者首次急性加重的時間、急性加重頻率、肺功能、生活質量、病死率均無顯著影響。GOLD 2015年更新版明確提出，目前尚沒有證據顯示補充維生素D會對慢阻肺急性加重產生影響；但是，該研究中30例血清25-羥維生素D水平嚴重降低( 10μg/L)的慢阻肺患者，補充維生素D後，慢阻肺急性加重率明顯下降。而且該臨床試驗不是多中心研究，樣本量不夠大(182例)。因此，今後還需進一步擴大樣本量，並進行亞組分析，可能會帶來陽性發現。
3．他汀類降脂藥：
他汀類藥物獨立於降脂作用之外的多效性如抗炎、抗氧化、抗細胞凋亡和改善血管內皮功能等效應，近年來日益受到重視。一項納入885例患者、45個中心的前瞻性隨機雙盲安慰劑對照研究(STATCOPE研究)結果顯示：辛伐他汀(40mg/d)口服12～36個月，雖可使慢阻肺患者低密度脂蛋白和總膽固醇水平明顯下降，但對急性加重頻率沒有影響[1.36比1.39次/(人·年)，P＝0.54][9]。這一陰性結果也被明確寫入GOLD 2015年更新版中。
4．西地那非：
GOLD 2015年更新版新增一項有關西地那非的隨機、雙盲、安慰劑對照研究，其結果顯示：對於慢阻肺合並肺動脈高壓的患者，西地那非(20 mg，3次/d)，同時聯合康復治療3個月，對患者活動耐量無顯著影響[10]。
5．無創機械通氣：
對於慢阻肺並發慢性高碳酸血癥的患者，有時臨床醫師可能會推薦長期傢庭無創通氣。鑒於2014年發表的兩項隨機對照研究在健康狀況和生存率方面得出不一致的結果[11,12]，GOLD
2015年更新版指出，目前的證據尚不足以對此項治療制定推薦意見。
6．經支氣管鏡肺減容術：
攪拌機推薦隨著呼吸介入技術的發展，采用支氣管鏡肺減容術(如活瓣、膠、彈簧圈)治療非均質性肺氣腫一度成為追逐的熱點。但GOLD
2015年報告中明確提出：目前尚沒有足夠的證據確定支氣管鏡肺減容術在以肺氣腫為主的慢阻肺患者中的治療地位，無法確定其風險效益比和成本效益比。這些技術在獲得更多的數據資料支持之前，不應該用於超出臨床試驗之外。
7．綜合保健計劃：
GOLD 2015年報告首次提出綜合保健計劃(Integrate Care Program)的概念。慢阻肺是一個復雜的疾病，需要醫療保健人士的多方面密切合作和綜合管理。從原則上講，采用正式的結構式計劃，明確每一個部分的職責，可以使得計劃更加高效和有效。
一項對26項小型研究的Meta分析結果顯示，綜合保健計劃雖然可更好改善慢阻肺患者的生活質量和活動耐量，減少住院次數和住院時間，但並不影響其病死率。而另一項大規模多中心研究則未能證實這個結論。該研究入組的1086例患者，一組進行常規的醫療護理，一組由全科醫師、有經驗的護士和專業的物理治療師組成的團隊對患者進行急性加重的早期識別和自我管理、戒煙、物理療法、監測藥物依從性等綜合的管理幹預，隨訪24個月後結果顯示，與常規治療組相比，綜合保健組患者呼吸困難癥狀、生活質量、急性加重頻率均未見明顯改善。
基於以上研究，GOLD 2015報告認為目前組織良好的綜合保健計劃很重要，但作為正式項目未必能使所有患者均有所獲益。
五、慢阻肺急性加重(AECOPD)
AECOPD是慢阻肺病程的重要組成部分。GOLD 2015中新增加瞭對AECOPD的危害以及影響因素的描述：因AECOPD導致住院的患者長期預後不佳，5年內病死率約50%。導致預後差的獨立危險因素包括：高齡、低體質指數(BMI)、合並癥(如心血管疾病或肺癌)，既往因AECOPD住院史、AECOPD的嚴重程度，以及出院後仍需長期氧療等。呼吸道癥狀重、生活質量差、肺功能差、活動耐量低、CT顯示肺組織密度低和支氣管管壁厚，也是影響AECOPD後遠期生存率的危險因素。
六、慢阻肺與合並癥
1．胃食管反流病(GERD)：
GOLD 2015年更新版中在第六章節 慢阻肺與合並癥 的代謝綜合征部分，新增加瞭慢阻肺與GERD的相關內容：GERD是慢阻肺急性加重的獨立危險因素，可導致慢阻肺患者生活質量下降。GERD是一種全身性合並癥，會對肺造成影響，其具體機制尚不清楚，可能不僅是單純的胃內酸性物質反流所致。質子泵抑制劑是用來治療GERD的常用藥物，但對於合並慢阻肺的GERD，還需進一步研究來確定其療效。
此段內容來自於COPDGene的一項橫斷面研究結果：29%的慢阻肺患者合並有GERD，女性占50.9%；與無GERD的患者相比，合並GERD的患者更多伴有慢性支氣管炎癥狀和既往心血管事件，且呼吸困難程度更嚴重(MMRC評分2.2比1.8)，生活質量更差(SGRQ評分41.8比34.9)。多變量模型分析顯示，GERD與患者較差的生活質量、既往頻繁的急性加重相關；同時，隨訪2年發現，即使患者使用瞭質子泵抑制劑，GERD也與遠期頻繁的急性加重相關。
眾所周知，GERD可誘發或加重哮喘，而GERD與慢阻肺的關系並沒有受到我們的足夠重視，以後還需進一步研究。
2．認知功能受損：
GOLD 2015年更新版中在第六章節 慢阻肺與合並癥 的末尾，新增加瞭慢阻肺與認知功能受損的相關內容：認知功能受損是慢阻肺的特征之一，慢阻肺患者出現輕度認知功能受損的風險增高。目前對這一部分患者的治療獲益尚無研究證據，但當伴有原發性癡呆時，應進行相應評估和治療。
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