2021-08-04 12:10:12| 人氣33| 回應0 | 上一篇 | 下一篇
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為什麼新冠德爾塔毒株如此「危險」?



[出品:虎嗅醫療組*作者:蘇北佛樓蜜*題圖:視覺中國]

疫情正還在整治中等待收束,如今我們已經清楚,讓南京機場暫時「失守」的新冠病毒,名叫德爾塔(Delta)變種。

一天前(8月2日),鄭州、海南等地接連發布公告,稱確認感染者感染的病毒為德爾塔變種。

三天前(7月31日)國家衛生健康委疾控局一級巡視員賀青華在國務院聯防聯控機制召開的新聞發布會現場,明確說明,德爾塔變異株具有病毒載量高、傳播能力強、傳播速度快,而且轉陰時間長等特點。


密集的信息在日常生活中連連襲來,全部圍繞着它——德爾塔變種。它是最初版新冠病毒的「雙胞胎」兄弟,帶着同樣的感染面具,卻擁有更強的「殺傷力」。

世界衛生組織(WHO)流行病學家Maria van Kerkhove這樣形容它,德爾塔變種的傳染力比2019年底首次出現的原始毒株高出約50%,迄今已有部分國家通報住院率上升,但值得慶幸的是尚未觀察到德爾塔變種導致更高死亡率。

德爾塔變種一出,眾多研究人員試圖破解它的感染密碼。最近,Nature給出了答案,科學家回答了三個問題,新冠病毒是如何感染人體的?為什麼德爾塔變種會具備如此「駭人」的傳染力?最重要的是,未來,我們又該如何應對它。


德爾塔背後的秘密

變異毒株的產生是病毒自我複製過程中發生突變的結果。病毒一生中會不斷複製自己,期間經常會發生突變,產生變異毒株,複製越多,感染人數越多,發生突變的幾率和出現變異的數量越大。

一切的根由源自基因,德爾塔病毒由原始病毒基因突變而來,這些突變可能會影響病毒的「適應性」,即其繁殖和傳播的能力。

突變是隨即發生的,後續的效果也像「開盲盒」一樣充滿不確定性,有些突變削弱了病毒的毒性,有些突變不會產生多少影響,有些則使其毒性更加強大。


其實,德爾塔病毒是眾多突變中的一種,突變家族中還包含在英國占主導的阿爾法(Alpha)變體,以及首先在巴西占主導的伽馬(Gamma)變體。

突變並非冠狀病毒獨有,每個流感季節都會增加病毒適應性,這就是為什麼某些流感病毒的突變可能比其他突變傳播得更廣泛。但一種突變成功出現並取代了另一個變種,並不一定意味着它一定更具傳染性或更致命,只能說,病毒的突變是為了讓自己更加具備適應性。


不過,德爾塔突變走上了更具傳染性的那條路。

據現有數據,德爾塔毒株對公共健康的威脅更大:傳播率比阿爾法變種高約 60%,阿爾法的傳播率比新冠病毒原始毒株高 50%,原因在於新冠病毒表面的蛋白結構發生的變化。

科學家認為,新冠病毒有一個豪華的「糖衣」,被稱為聚糖(Glycan),它包裹着新冠病毒表面的標誌性尖峰蛋白(Spike-protein,也稱S蛋白)。


許多病毒都有糖類覆蓋其外部蛋白質,它們像「披着羊皮的狼」一樣將病毒在人類免疫系統中偽裝。去年,海外的研究人員根據結構和基因數據,通過超級計算機逐個原子地渲染,創造了糖衣最詳細的可視化模型。

研究人員將模擬結果發布到Twitter上。一小時內,一位研究人員在評論中問道:從蛋白質頂部伸出來的裸露的、沒有塗層的環是什麼?(下圖中紅圈標記部位)




研究人員Rommie Amaro的Twitter內容,圖源:相關人Twitter

十分鐘後,德克薩斯大學奧斯汀分校的結構生物學家Jason McLellan回覆說:未包被的環是受體結合域 (RBD),是與人體細胞受體結合的三個尖峰部分之一。

受體結合域,顧名思義,病毒和人體內受體結合的區域,病毒進入人體後,首先會尋找人體內的受體,病毒蛋白和受體之間的關係類似「鎖」和「鑰匙」,二者結合配對後,感染過程隨即發生。

因此,受體結合域是病毒蛋白最先接觸人體細胞的地方,任何讓病毒更容易進入細胞內的變異都會讓它更具優勢。




S蛋白的結構圖,可見受體結合域所在區域、聚糖包裹區域。蛋白共包含的三個區域:受體結合域,S1和S2區域,圖源:Nature


詳細結構解析的背後,隱藏着德爾塔病毒的秘密。

科學家們發現德爾塔具備關鍵的適應性,這些適應性可以幫助病毒以驚人的力量「捕捉」人體細胞,並在細胞中隱藏自己。當病毒離開細胞時,新冠病毒執行了一個關鍵的處理步驟——準備更多的感染顆粒,去感染更多的人類細胞,這是使該病毒能夠如此迅速傳播的原因。


倫敦帝國學院的病毒學家Wendy Barclay說:「這也是為什麼它如此難以控制的原因之一。」

每個病毒顆粒的外表面都有24-40個雜亂無章的尖峰蛋白,這是病毒與人類細胞融合的關鍵。 對於其他類型的病毒(如流感),外部融合蛋白是相對剛性的。然而,根據德國法蘭克福馬克斯·普朗克生物物理研究所的生物化學家Martin Beck和他的同事在2020年8月發表的論文記載,新冠病毒的尖峰是非常靈活的,在三個點上存在錨點(上圖中的I、II、III三個點位)。

這使得尖峰蛋白可以翻來覆去地搖擺和旋轉,這可能讓它們更容易觸碰人體細胞表面,並讓多個錨點與人體細胞結合。




新冠病毒的計算機模擬結構,可以看出表面的尖峰蛋白的形態相當多變,這讓其與人體細胞結合的方式也更加多樣,圖源:Nature

Wendy Barclay說,目前還沒有其他冠狀病毒的類似實驗數據,但由於尖峰蛋白序列在進化上高度保守,可以假設這一特性是共享的——冠狀病毒共享同樣的模型。

新冠肺炎爆發的早期,研究人員曾證實新冠病毒尖峰蛋白的受體結合域附着在一種被稱為ACE2受體蛋白質上,該受體大量存在於人類咽喉和肺部細胞的外部,ACE2受體和受體結合域就是那對「鎖」和「鑰匙」。


ACE2受體也是嚴重急性呼吸系統綜合症(非典型性肺炎,SARS)的主要結合點,但與SARS相比,新冠病毒與ACE2的結合強度要大2-4倍。

新冠病毒的變異往往在尖峰蛋白的S1亞基上發生突變,該亞基承載着受體結合域,負責與ACE2受體結合,其中,第二個尖峰亞單位S2,促使病毒與宿主細胞的膜融合。

目前,正在世界各地傳播的德爾塔變體在S1亞單位中發生了多個突變(包括受體結合域中的三個突變),這些突變似乎提高了其與ACE2結合以及逃避免疫系統的能力。


德爾塔究竟是怎樣感染人體的?

經過突變,德爾塔擁有了更強的「穿透」和結合力,接下來,它開始大刀闊斧的進軍人體細胞。一旦病毒尖峰與ACE2受體結合,宿主細胞表面的其他蛋白質就會啟動一個過程,導致病毒和細胞膜的合併。

SARS病毒使用兩種宿主蛋白酶中的其中之一作為通道進入人體:TMPRSS2(發音為tempress two)或cathepsin L。TMPRSS2是更快的進入途徑,但SARS病毒經常通過內體(一個被脂質包圍的氣泡)進入,這一過程依賴cathepsin L蛋白酶,當病毒通過這種途徑進入細胞時,抗病毒蛋白可以捕獲它們。

與SARS不同,新冠病毒更「有效」地利用了TMPRSS2,TMPRSS2在呼吸道細胞外部大量存在,以此迫使病毒膜和細胞膜融合在一起。

隨後,病毒將其基因組直接射入細胞。根據Barclay等人4月份發表的工作報告,通過這種彈簧式的入侵方式,新冠病毒的感染速度比SARS更快,並可以免於被困於人內體。




細胞融合方式的動畫,圖源:Janet Iwasa

因為新冠病毒利用TMPRSS2快速進入人體,因此就可以解釋為什麼抗瘧疾藥物氯喹作為新冠肺炎的治療方法在臨床試驗中不起作用,當病毒在人類呼吸道傳播和複製時,它並不需要利用上文中的「內體」,所以作為內體干擾藥物的氯喹在現實生活中是無效的。




病毒尖峰蛋白與宿主細胞的作用方式,圖源:Nature

隨着病毒正式進入人體細胞,感染的下一步開始。目前,細胞內的感染過程如何展開,仍處在一間需要探索的暗室之中,細胞內部環境中存在更多的不確定性以及相互競爭的假設。

但目前已知的是,病毒將RNA基因組射入細胞後,細胞質中的核糖體會將兩段病毒RNA翻譯成長串的氨基酸,長串的氨基酸被剪成16種蛋白質(其中包括許多參與RNA合成的蛋白質)。隨後,更多的RNA被生成,共包含26種已知的病毒蛋白編碼,例如,用於製造新病毒顆粒的結構性蛋白(如尖峰蛋白)以及其他附屬蛋白。

通過這種方式,病毒開始產生用於自身複製的信使RNA(mRNA)副本,但它需要細胞內部的核糖體將這些mRNA翻譯成蛋白質。


冠狀病毒以多種方式掌控着這一感染過程,病毒學家Noam Stern-Ginossar研究發現,首先,病毒可以消除競爭。

隨後,感染讓細胞中整體蛋白質翻譯減少了70%。感染後可以物理性地阻斷核糖體的進入通道,讓mRNA無法進入,細胞內部剩餘的少數翻譯能力全部用於病毒RNA翻譯。

最後,病毒關閉了細胞的警報系統,讓免疫系統無法捕捉感染人體的蛋白質。這讓新冠病毒的感染速度十分迅速,它有一種獨特的能力,可以阻止我們的免疫系統在最初階段識別、對抗感染。


一旦病毒占領了宿主細胞,它就開始改造自己的「家」,來滿足自己的需要。

首先,部分新製造的病毒尖峰蛋白來到細胞表面,從宿主細胞膜上探出頭來,它們激活宿主細胞表面的鈣離子通道,將脂肪塗層排出到細胞外部,受感染的細胞開始與表達ACE2的相鄰細胞互相融合,最終發展成為擁有20個細胞核的巨大細胞。

倫敦國王學院的分子生物學家Mauro Giacca說,這些融合的結構,稱為合胞體,經過研究,他推測,形成合胞體可以使受感染的細胞生長周期變長,並生成越來越多的病毒,這些細胞甚至會長期在人體內存在。


中國醫學科學院研究員孫強領導的研究小組發現,一些被新冠病毒感染的細胞甚至會與淋巴細胞(人體自身的免疫細胞之一)形成合胞體。這一現象表明,受感染的細胞通過與附近的免疫細胞融合來成功躲避免疫系統地偵查。

在細胞內部甚至發生了更多的變化。像其他冠狀病毒一樣,新冠病毒將長而薄的內質網(ER)轉變為雙膜球體(DMVs),就像ER在吹泡泡一樣,這些雙膜球體可能為病毒RNA的複製和翻譯提供了一個安全的場所,使其免受細胞內先天免疫傳感器的影響,但這一假設仍在研究中。


除了細胞內部的種種變化,病毒在離開細胞的過程中,一種作用讓其成為了「傳染巨無霸」:在一個由五個氨基酸組成的部位進行快速剪切,為病毒攻擊下一個目標做準備。

其他冠狀病毒在尖峰的S1和S2亞單位的交界處有一個精氨酸氨基酸,而新冠病毒有一行五個氨基酸組成片段:【脯氨酸-精氨酸-精氨酸-丙氨酸-精氨酸】。這一位點十分不尋常,研究發現,該位點對入侵肺部細胞至關重要,對於病毒有效進入人類肺部細胞而言是 「必不可少的」。

在阿爾法變體中,最初的脯氨酸被改為組氨酸(P681H);在德爾塔變種中,它被改為精氨酸(P681R)。這兩種變化使序列的酸性降低,而氨基酸串的鹼性越強,病毒就越能有效地識別和切割它,這讓病毒在傳播方面變得更加出色。因此在高度傳播的德爾塔變體中,超過75%的尖峰蛋白被引向感染人類細胞,這是上述多種因素共同作用的結果。


疫苗該怎樣成為最有力的防線?

要是沒有德爾塔,歐洲各國幾乎可以宣布戰勝了疫情:隨着疫苗接種人數不斷增加,新增感染病例數不斷下降。但是,危險的德爾塔變種正在多個國家擴散。在德國,專家擔心,夏末之前,德爾塔變種就會取代來自英國的阿爾法變種,成為主要病毒株。而在英國,新增感染病例已經幾乎全都是由德爾塔變種引起,該國也因此引來了新一波疫情。

上文中,我們可以了解到德爾塔變種的致病力、傳染力都相對更強的根本原因,它不僅僅對未接種疫苗的人士更加危險,現有疫苗的保護率也受到了一定影響。


幾個星期前,醫學期刊《柳葉刀》發表了一項實驗室研究成果,指出在面對德爾塔變種時,完成BioNTech/輝瑞疫苗接種者體內的有效中和抗體數量比面對新冠病毒原始毒株時低6倍。

需要指出的是,中和抗體數量並不是衡量疫苗好壞的唯一指標,除了生成中和抗體,人體免疫系統還能直接攻擊被病毒感染的細胞,而這並無法在實驗室環境下精確測定

敵人是強大的,但人類並沒有束手就擒,目前世界衛生組織和各國的科學家、疫苗廠商都在探索應對德爾塔變種的方式方法。


例如,科學家們發現,將疫苗混搭注射的方案可能會帶來更好的效果。

7月初,德國衛生部下屬的常務疫苗委員會(STIKO)修改了新冠疫苗接種指南,推出了「混搭方案」:已經接種了第一針阿斯利康疫苗的人群,第二針可以施打BioNTech/輝瑞或者莫德納這兩種mRNA疫苗。STIKO指出,混搭方案顯現出了「極佳」的保護力,而且間隔期也不必再是漫長的12個星期,而能縮短至最少4個星期,「這對於防範德爾塔變種蔓延有着重大意義」。


中國的疫苗廠商也在第三針加強針展開效果試驗研究。

7月25日,科興疫苗將一項研究上傳至預印本平台medRxiv一篇論文介紹了一項結果。這一研究由江蘇省疾控中心、復旦大學和科興合作完成,論文尚未通過同行評審。

該研究從2020年5月開始展開,共有540名受試者參與。受試者被分為4組,先以14天和28天為間隔接種2劑科興疫苗,再以28天和180天接種第3劑疫苗。

研究稱新冠滅活疫苗第三針大幅提升免疫反應,中和抗體滴度較接種兩針後提高數倍,但針對變異株是否有相同效果仍待研究。


輝瑞緊隨其後,繼科興新冠疫苗加強針數據公布後,輝瑞/BioNTech研發的mRNA新冠疫苗BNT162b2亦公布了加強針數據。

當地時間7月28日,輝瑞在其半年報會議上公布的數據顯示,接種第三針BNT162b2可使得對針對原始毒株和變異株的中和抗體滴度提高數倍甚至十數倍,對於變異毒株尤其是德爾塔變異株,第三劑BNT162b2也可帶來類似效果。


數據顯示,對於德爾塔變異株,成年組相比接種第二劑接種後的抗體滴度241,接種第三針後,抗體滴度上升至1321,提高超過4倍;而在老年組中,抗體滴度則從124上升至1479,提高超過10倍。對於阿爾法變異株,也觀察到類似的效果。

上述數據同樣未經過同行評審,輝瑞方面稱已將上述數據提交學術期刊以供發表。

BNT162b2商品名即復必泰,復星醫藥擁有其在大中華區獨家商業化權益。中國仍在獲批的最後關頭。7月14日下午,復星醫藥在股東大會上回復投資人問詢時表示,國家藥監局對復必泰的審定工作已經基本完成,已通過技術審評,目前正在加緊進行行政審批階段,復必泰若在內地獲批,或將作為第三者針加強針投入使用。


但美疾控中心、美食品和藥物管理局7月8日聯合發布聲明說,已完成兩劑疫苗接種的美國人當下沒必要接種第三劑,但如果科學證明確實需要加強針,這兩個部門也「已做好準備」。隨後,歐洲藥品管理局也發文稱,現在判斷是否以及何時需接種第三劑疫苗還「為時過早」。

美國國家過敏症和傳染病研究所所長安東尼·福奇7月11日表示,「鑑於目前所掌握的數據和信息,我們沒必要為民眾接種第三劑(新冠疫苗)」,「關於是否以及何時應當打加強針,現在正開展多項研究。」

即便不探索上述兩種方式,截至目前,我國國產疫苗對德爾塔毒株仍然有用。


7月31日,中國工程院院士鍾南山在廣州出席峰會活動時明確回答,國產疫苗對德爾塔毒株「有效,非常安全」,他指出,我國需要83.3%的接種率才能達到群體免疫,為此他特別呼籲大家要重視疫苗接種。

據他介紹,基於今年5月份廣州新冠病毒德爾塔變異株暴發疫情的研究,結果證明國產疫苗是有保護作用的。研究初步統計顯示,疫苗對重症的保護效果為100%,對中度、輕度、無症狀的保護效果分別為76.9%、67.2%、63.2%,相關的研究成果後續將發表。


特效藥,終極武器?

雖然目前我們仍有策略應對德爾塔變種,但當下次適應性更強的病毒變種襲來,一旦疫苗效果受到影響,我們或許可以另闢蹊徑,用特效藥物對抗病毒。

但這條路並不平坦。

由於開發和批准新的抗病毒藥物通常需要數年時間,因為發現過程極艱難。這一過程包括識別針對病毒的化合物,然後測試它們的有效性和安全性。出於這個原因,科學家們也在考慮重新利用已被批准用於治療其他病毒或疾病的現有藥物。




抗病毒藥物Tamiflu,通過與被感染細胞表面的蛋白質結合防止流感顆粒逃逸,圖源:REUTERS

廣譜抗生素可用於治療多種細菌感染,但對一種病毒有效的藥物很少對其他病毒也有效。例如,新冠肺炎流行初期,被譽為「人民的希望」、最初開發用於治療丙型肝炎的瑞德西韋曾被建議用於治療新冠病毒,但臨床試驗顯示,它對新冠病毒的效果有限。

儘管存在這些困難,治療流感和艾滋病毒等病毒的藥物已經開發出來。其中一些藥物針對病毒複製和病毒外殼組裝的過程,還確定了有希望的冠狀病毒藥物靶點。但是開發新藥需要很長時間,而且病毒變異很快。因此即使開發出一種藥物,不斷進化的病毒也可能很快對其產生耐藥性。


針對新冠病毒的轉播路徑,仍有相關研究正在進行,科學家們試圖尋找感染過程中存在的通用機制,利用藥物阻斷病毒感染過程,以此為基礎開展藥物研發。

例如,多年來,有證據表明冠狀病毒是通過高爾基體複合體運輸出細胞的,高爾基體是一種像郵局一樣工作的細胞器,將分子包裝在膜中並將它們發送到細胞的其他部分。病毒從高爾基複合體的膜上形成一個脂質包膜。


馬里蘭州巴爾的摩約翰霍普金斯大學的病毒學家和細胞生物學家Carolyn Machamer對冠狀病毒進行了30年的研究,她認為,新形成的病毒粒子被攜帶到高爾基體囊泡內,並被送達細胞表面,在那裡它們被吐出細胞。

但在去年12月,位於馬里蘭州貝塞斯達的美國國家心肺血液研究所的細胞生物學家 Nihal Altan-Bonnet報告稱,他們檢測到冠狀病毒通過溶酶體離開細胞,她認為,阻斷基於高爾基體的分泌途徑似乎不會影響釋放傳染性病毒的數量。


她研究的證據表明,病毒蛋白通過進入內質網形成包膜,然後接管溶酶體離開細胞。因此,他們目前正在測試阻斷溶酶體退出過程的抑制劑,並計劃將其作為潛在的抗病毒候選藥物。

再例如,我們通過上文的病毒感染過程了解到,在新冠病毒的傳染過程中,蛋白酶TMPRSS2起到了關鍵性作用,因此蛋白酶抑制劑可能是一種有前景的治療方式,通過防止病毒利用TMPRSS2或其他蛋白酶進入宿主細胞,來達到抑制病毒的效果。


一種在日本被批准用於治療胰腺炎的 TMPRSS2 抑制劑甲磺酸卡莫司他已經成功阻止了病毒進入肺細胞,但該藥物在初始臨床試驗中並未改善患者的預後。

對此,哥廷根德國靈長類動物中心感染生物學部主任Stefan Pöhlmann評論稱:「從我的角度來看,我們應該在一開始就利用廣譜抗病毒藥物,如蛋白酶抑制劑來對抗新變種的再次爆發。」

目前,相關科學家也在從事這一方向的藥物研究。


寫在最後

對於普通人而言,新冠病毒的每一次「捲土重來」可能會將我們一次次引入滋生恐懼的未知區域,但知己知彼方能百戰不殆,當科學家能夠系統的了解新冠病毒和德爾塔等變種傳播的主要作用方式,掌握其中的關鍵機制細節,就可以對症下藥,用一次次的試驗換取直搗黃龍的可能性。

同時,跟上快速變異病毒的步伐並不容易。科學家們一致認為,到目前為止,大多數突變都與病毒傳播的效率有關,而遏制新冠病毒變異毒株層出不窮的最有效辦法,就是減少全球新冠病毒感染病例,因為每次新的感染就是病毒發生變異甚至改變行為的新機會。

做好長期防疫的準備,是普通人在這場戰爭中最有力的武器之一。


參考文獻:

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Li, B. et al. Preprint at medRxiv (2021). DOI: 10.1101/2021.07.07.21260122

我是本文作者華北佛樓蜜,人類最後的嚴肅都該留給生物技術。珍惜所有與你溝通的機會,微信:Pinkfloyddddd,歡迎您來。

正在改變與想要改變世界的人,都在虎嗅~(虎嗅)

台長: 聖天使

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