血清陰性脊椎關節病變
魏 正 宗 醫師
血清陰性脊椎關節病變(Seronegative spondyloarthropathies)是一群疾病的總稱，因為血中的類風濕性因子(rheumatoid factor)的是陰性的，所以稱為血清陰性(seronegative)。又因為這一群疾病主要造成脊椎及週邊關節的發炎，所以成為脊椎關節病變，也可以簡稱為「脊椎炎」。
血清陰性脊椎關節病變主要包含五種疾病：
1. 僵直性脊椎炎(Ankylosing spondylitis)
2. 萊特氏症候群 (Reiter’s syndrome)
3. 乾癬性關節炎(Psoriatic arthropathy )
4. 發炎性大腸疾病(Inflammatory bowel disease)
5. 未分化型脊椎關節病變(Undifferentiated spondyloarthropathy)
其中，又以僵直性脊椎炎為最典型的代表。
流行病學
血清陰性脊椎關節病變好發於16至40歲的成年人，男女比例約為3：1。估算台灣所有血清陰性脊椎關節病變的盛行率，約佔全人口的 1 %。僵直性脊椎炎的盛行率則約為0.2~0.4 %。
臨床表徵
這五種疾病都具有下列共同特徵：
1. 脊椎及薦腸關節侵犯：造成典型的發炎性下背痛，主要的病理變化是薦腸關節炎 (sacroiliitis)及脊椎炎(spondylitis)，其中，脊椎炎又包括椎間盤炎(discitis)、脊椎接骨點病變(enthesitis)、脊椎介面關節(apopheseal joints; facet joints)的發炎。典型的僵直性脊椎炎，百分之百會有兩側的薦腸關節炎；而萊特氏症候群的病人，也有75%會有單側或雙側的薦腸關節炎；至於乾癬性關節炎以及發炎性大腸疾病造成的脊椎炎，則約有50%會有薦腸關節炎。一般而言，僵直性脊椎炎及發炎性大腸疾病造成的薦腸關節炎，通常是以兩側對稱性的較多；萊特氏症候群及乾癬性關節炎的薦腸關節炎，則是以單側，或是兩側程度不等的薦腸關節炎較多。不過，這只是概略的方法。臨床上，所謂的單側或雙側薦腸關節炎，常常只是程度上的差別而已，通常到了末期，大部份的病人都發展成為兩側性的薦腸關節炎。
2. 接骨點病變(enthesopathy)：接骨點(enthesis)，也可以稱為附著點，指的是肌腱、韌帶、關節滑膜與骨頭的交界點。接骨點發炎(enthesitis)，是血清陰性脊椎關節病變的病理特徵之一。脊椎炎的病人，最容易造成接骨點病變的位置，是在跟腱(Achilles tendon)以及足底的筋膜炎(plantar fasciitis)。另外，膝蓋下方、恥骨聯合、脊椎體等處，也都是好發的地方。有時病人會發生手指或腳趾的腫脹如香腸般，稱為香腸指(sausage digit)，這也是一種接骨點的病變，特別好發於萊特氏症候群的病人。
3. 不對稱性的下肢關節炎(asymmetrical oligoarhtritis)：萊特氏症候群的病人，常常會發生不對稱的復發性下肢關節炎，尤其是踝關節以及膝關節，病人很容易被誤診為痛風。僵直性脊椎炎的病人，有40%左右，會發生週邊的關節炎，特別是髖關節及膝關節。需要特別注意的是，發生在十六歲以前的幼年型血清陰性脊椎關節病變(Juvenile spondyloarthropathies)，通常最早出現的症狀，就是下肢關節炎和接骨點病變，通常到了成年以後，才會有脊椎炎的發生。
4. 與HLA-B27有關聯：血清陰性脊椎關節病變之免疫致病機轉，與遺傳基因有很強烈的關聯性。90至95%的僵直性脊椎炎病人都帶有HLA-B27基因。至於萊特氏症候群則約有70%同樣的也帶有HLA-B27基因。
5. 有關節外的表徵：如皮膚常有乾癬(psoriasis)，或是表皮層厚的類似乾癬的病灶，稱為keratodermia blenorrhagica；腸胃道經常有症狀或沒有症狀的發炎；泌尿生殖道有發炎或黏膜潰瘍；眼睛會有虹彩炎(iritis)或葡萄膜炎(uveitis)。少數病人甚至可以造成心臟(aortic valve insufficiency, AV block)、腎臟(IgA nephropathy)、肺(interstitial fibrosis)等器官侵犯。
血清陰性脊椎關節病變的診斷
由於大部份的醫師對於脊椎關節病變的認識普遍不足，因此，脊椎炎的病人，尤其是早期或是幼年型的脊椎炎的病人，幾乎都是被延誤診斷或是誤診。事實上，血清陰性脊椎關節病變的診斷，其實並不難，主要是靠：
病史：大部份病人都會主訴發炎性下背痛。所謂的發炎性下背痛（表一），必須符合下列五項特徵裏面的四項以上：發病年齡小於40歲、下背痛的時間超過三個月、早上起床有晨間僵硬的現象超過30分鐘、運動過後症狀減輕、以及症狀是緩慢進行發生的。所以，在詢問病史的時候最重要的就是確定病人的下背痛，是否有晨間僵硬的現象，嚴重的病人，甚至晚上睡覺會因為痠痛的感覺而醒過來，或是坐太久以後，會有下背酸痛僵硬的感覺，而且這些症狀在活動之後，可以明顯的改善。如果有上列這些症狀，都應該高度懷疑是有脊椎炎的可能。
表 1：發炎性下背痛特徵：
1.慢性下背痛超過三個月
2.發病年齡小於40歲
3.漸進和緩地
4.晨間脊椎僵硬
5.運動過後則改善
四項（含）以上，診斷血清陰性脊椎關節病變的敏感度為 95-100%, 專一性為85-90%。
病史詢問，另外一個重點就是，確定病人是否曾經有下列脊椎炎的特徵症狀：下肢不可解釋的關節炎、皮膚的乾癬病變、反覆的下痢、臀部和髖關節的痠痛、腳後跟和腳底的肌腱炎、口腔或生殖道的黏膜潰瘍、手指或腳趾的像香腸般腫脹、不明原因的血尿、眼睛虹彩炎或葡萄膜炎。
家族史：
仔細的詢問家族史非常重要，如果由家人和親戚曾經有確定是脊椎炎的任何一種，或是雖然沒有確定診斷，但是卻有家人有長期的下背痛及脊椎僵直，配合上有典型的臨床症狀，那麼就應該高度懷疑是脊椎炎。
僵直性脊椎炎與遺傳最密切，HLA-B27(+)的僵直性脊椎炎病人的子女，得病的機率為20%。如果子女是HLA-B27陰性，則得僵直性脊椎炎的機率是零。如果兒子是HLA-B27陽性，則發病得僵直性脊椎炎的機率是60%。如果女兒是HLA-B27陽性，則發病得僵直性脊椎炎的機率是20%。
理學檢查：檢查的重點就是看有沒有上述特徵的客觀証據，尤其是有沒有接骨點病變(enthesopathy)。至於薦腸關節炎的理學檢查，最好用的還是posterior compression test：請病人趴在床上，直接按壓兩側的薦腸關節處，看是否有明顯的壓痛。另外請病人下肢打直，彎腰摸地板，如果指尖距離地面超過10公分，那麼就是異常的finger to floor test。Schober’’s test是在病人的第五腰椎突起及往上10公分的距離做記號，然後請病人盡量彎腰，看這兩點的距離是否拉長到15公分以上，如果不能，就表示脊椎的活動度變差。當然也要檢查有沒有周邊的關節炎，尤其是髖關節和膝關節。
影像學檢查：照一張骨盆(pelvis)的正面像以及腰椎的側面像，看是否有薦腸關節炎，或是脊椎的垂直骨刺(syndesmophyte)，或是脊椎體的發炎導致變方(anterior squaring)或是晚期的脊椎融合成竹竿狀(bamboo spine)。早期的薦腸關節炎，有的時候單靠一般X光難以診斷，電腦斷層可以比較清楚的看出有無骨頭腐蝕(bony erosion)或軟骨下硬化 (subchondral sclerosis)。磁振造影可以看出更早期的軟骨及骨髓內水腫(subchondral bone edema)及接骨點發炎。核醫骨骼掃描可以幫助評估疾病活性及全身關節有無發炎。
實驗室檢查：紅血球沈降速率(ESR)及C反應蛋白(CRP)可以評估發炎狀況。一般而言CRP在發炎比較厲害或是有週邊關節炎時才會升高。如果只是單純的脊椎炎，通常不見得會高。ESR在診斷脊椎關節病變的敏感度反而比CRP來得好，但是，ESR有許多的偽陽性和偽陰性的情況，而且ESR的正常值會隨著年齡而增加，一個二三十歲的年輕人，如果ESR超過10 mm/hr，就應該被視為異常。90%到95%的僵直性脊椎炎病人具有HLA-B27基因，HLA-B60(40)及HLA-B61(40)基因也與僵直性脊椎炎有弱相關性。
血清陰性脊椎關節病變的診斷
對於血清陰性脊椎關節病變病人的家族成員及HLA-B27陽性的人，為了及早發現早期病例，只要有45歲以前發生的發炎性下背痛、關節炎、反覆性無法解釋的胸痛或僵硬、肌腱韌帶與骨骼交接處的發炎、葡萄膜炎、 皮膚黏膜病灶任一情況者，都應懷疑是血清陰性脊椎關節病變.
目前診斷的血清陰性脊椎關節病變標準為1991年的ESSG criteria(European Spondyloarthropathies Study Group)（表二）。
表 2：血清陰性脊椎關節病變的分類及診斷標準(ESSG criteria, 1991)
主要標準
發炎性的下背痛 及/或 下肢不對稱的關節炎
次要標準
1. 兩側交替的臀部疼痛
2. 接骨點病變
3. 葡萄膜炎
4. 血清陰性脊椎關節病變的家病史
5. 皮膚乾癬
6. 尿道炎、子宮頸炎、或是黏膜的發炎
7. 發炎性大腸疾病
診斷標準：一個主要標準加上一個或一個以上的次要標準。
治療
血清陰性脊椎關節病變的治療，是根據疾病的臨床活性以及侵犯的器官程度而定，主要有復健及運動治療、非類固醇類消炎止痛藥(NSAID)、免疫調節劑(Disease modifying anti-rheumatic drugs, DMARD)、類固醇局部注射、抗腫瘤壞死因子（anti-TNF）療法等等。（表三）。
表 3：血清陰性脊椎關節病變的治療
嚴重程度
治療方法
1. 穩定期，症狀非常輕微
運動、偶爾吃消炎止痛藥
2. 輕度發炎，只侵犯脊椎
消炎止痛藥、考慮使用免疫調節劑
3. 中重度發炎或週邊關節炎或關節外侵犯
消炎止痛藥加免疫調節劑、類固醇局部注射
4. 嚴重發炎，治療無效的病人
類固醇脈衝療法、抗腫瘤壞死因子療法
運動是最基本的治療，運動的基本原則是每天都做持之以恆，尤其是睡覺以前要作柔軟及伸展脊椎的運動，以預防脊椎的變形。運動應該是溫和、有氧、循序漸進的，盡量避免可能發生劇烈撞擊的運動，例如搏擊、橄欖球等等。最好的運動是游泳及柔軟體操，打太極拳，瑜珈、適度的仰臥起坐及伏地挺身也都是很適合脊椎炎的運動。
消炎止痛藥（NSAID）目的在控制發炎與減輕疼痛，在急性活動期應全劑量投予，緩解期劑量可由病人根據疼痛程度自行調整，消炎止痛藥盡量使用長效劑型於晚間投予，如此可以減輕夜間疼痛及晨間僵硬不適的感覺。如果一種消炎止痛藥使用三個月仍然沒有效果，可嘗試換另外一種消炎止痛藥，indomethacin, phenylbutazone是針對脊椎炎最有效的消炎止痛藥，naproxen, piroxicam, nabumeton及diclofenac效果也不錯。新的消炎止痛藥如meloxicam(Mobic), celecoxib(Celebrex), rofecoxib (Vioxx)也已證實效果與傳統的消炎止痛藥相當且副作用較輕。消炎止痛藥併用止痛劑（如acetamenophen）及肌肉鬆弛劑，對某些病人有很好的加成效果。低劑量（每天30毫克）amitriptyline可以減輕疼痛閥值，同時有助於改善病人的睡眠。
免疫調節劑中，sulfasalazine(Salazopyrin)是首選用藥，至少己有九篇大型的隨機雙盲試驗發表，證實sulfasalazine每天二至三公克對週邊關節炎、乾癬、發炎性大腸疾病及葡萄膜炎等有效，但對只有軸心關節侵犯的脊椎炎是否有效則有爭論。約百分之十的人對sulfasalazine會有皮膚過敏、腸胃不適、肝功能障礙...等副作用，極少數的男性可能會造成精蟲的數目減少。methotrexate(MTX)目前發表的論文仍然有限，療效未定論，不過從幾篇小型研究看來，此藥潛力很大，但是需注意骨髓抑制、肝功能障礙等副作用。對那些sulfasalazine治療效果不好或無法忍受副作用的患者，MTX是應考慮的選擇。至於對sulfasalazine或methotrexate單獨療法無效的AS病人，愈來愈多的風濕科醫師使用sulfasalazine加methotrexate的混合療法，療效不錯。
薦腸關節內類固醇注射己證實對薦腸關節的疼痛及發炎有效，打一針可以持續三至十二個月療效，是另一種新的治療選擇。不易控制的肌腱接骨點發炎可以考慮局部類固醇注射。葡萄膜炎應由眼科醫師以類固醇滴劑治療。嚴重的急性期病人，可以使用類固醇脈衝療法（methylprednisolone 375毫克至1000毫克連續三天），以求迅速控制病情。長期口服類固醇沒有好處，不建議使用。
近兩年來，有一些藥物被証實對血清陰性脊椎關節病變有效。最受人矚目的是抗腫瘤壞死因子製劑（Anti-TNF），包括infliximab(Remicade)及etanercept(Enbrel)。就目前發表的幾篇文章來看，對嚴重的僵直性脊椎炎及乾癬性關節炎及未分化型脊椎炎，都有非常顯著且快速的效果，這可能是未來幾年治療脊椎炎最有潛力的的藥物。另外也有兩篇小型研究顯示，Thalidomide對80%的僵直性脊椎炎病人有效，也是透過抑制腫瘤壞死因子的機轉。另外有研究顯示雙磷酸鹽藥物pamidronate對僵直性脊椎有減少發炎及調節免疫的功能。
對脊椎嚴重前彎的病人，可以手術矯正。髖關節嚴重受損時，應行關節置換術。
結語
血清陰性脊椎關節病變其實並不少見，但一般醫師普遍缺乏早期診斷此病與正確治療的能力，因此病人常被延誤診斷與治療！因此，目前重要的課題是促進民眾對血清陰性脊椎關節病變的認識，並提昇醫師診斷的警覺。臨床醫師碰到發炎性下背痛、無法解釋的不對稱性關節炎、兩側交替的臀部疼痛、接骨點病變時，都應該考慮到血清陰性脊椎關節病變的可能。致病機轉與遺傳免疫學的了解，以及新一代消炎止痛藥與免疫調節劑的進步，使得治療甚或預防血清陰性脊椎關節病變，極可能在未來十年內有突破性的進展！(本文刊載於當代醫學雜誌90年8月號)
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