麻薩諸塞綜合醫院神經退化性疾病研究所(MassGeneral Institute for Neurodegenerative Disease：MGH-MIND)的研究人員，確認了一種治療帕金森氏症(Parkinson`s disease)及很可能是其他退化性神經疾病的新藥物標的。於「科學」(Science)期刊中，研究人員記述了於細胞及動物模型中，阻擾一種被稱為SIRT2的酵素，能保護帕金森氏症患者受損神經元免於α-突觸核蛋白(alpha-synuclein：一種堆積於帕金森氏症患者腦部的蛋白質)的毒性影響。該研究也顯示，抑制此生化途徑可能有助於治療異常蛋白質於腦部堆積的其他疾病。

該研究領導人，MGH-MIND的藥物發現實驗室主管Aleksey Kazantsev宣稱：他們發現了一種，在治療帕金森氏症上引人矚目的新方法。因而期盼這將使他們及製藥與生技公司的科學家們得以探索，能治療及或許甚至治癒此疾病的創新藥物。由於除帕金森氏症之外，於亨廷頓氏症(Huntington`s disease)及路易氏體癡呆症(Lewy body dementia)中，也一直有不當摺疊之蛋白質同樣聚集的報告。因而他們也計劃在此些疾病中，進行試驗。

以顫抖、僵化、不良於行及其他徵候為特徵的帕金森氏症，是因產生多巴胺(一種神經傳導物質)的腦細胞毀壞所引發的。最近幾年，各研究機構的研究人員不斷從事α-突觸核蛋白於遺傳性及偶發性帕金森氏症患者產生多巴胺之神經元中堆積的角色研究。於帕金森氏症患者中，MGH-MIND的研究人員曾發現，α-突觸核蛋白分子異常摺疊而形成被稱為包涵體(inclusion bodies)的聚集體。其他異常蛋白質的此類內含物(inclusion)，也於若干疾病中被發現。不過此些內含物對神經元是否有毒或具保護性，一直有爭議。

在2006年發表於「美國國家科學院院刊」(the Proceedings of the National Academy of Sciences)的一篇論文中，一由Kazantsev領導的研究團隊分析過多種，降低含有α-突觸核蛋白或亨廷頓蛋白(huntingtin：與亨廷頓氏症有關的蛋白質)等不當摺疊變體之內含物大小的方法。他們發現，於諸多疾病模型中，一種被稱為B2之助長形成較大內含物的複合物，顯然自相矛盾地降低了毒性。這很可能是藉由降低內含物的整體數量所造成的。

於當前的研究中，此些研究人員以探索潛藏於B2被觀察到之效應下的機制，著手進行研究。該複合物對一組關鍵酵素的活性分析，僅確認一項有顯著的關聯性。也就是，微弱卻選擇性的抑制已知調節細胞週期及老化上可能扮演角色的SIRT2酵素。一項使用RNA干擾來抑制SIRT2及一種在人類細胞系(human cell lines)中，使α-突觸核蛋白作出表現之相關酵素的試驗證實，僅抑制SIRT2降低了α-突觸核蛋白的毒性。
之後，根據B2的結構，Kazantsev的團隊揭露並確認了更多強有力的SIRT2抑制物。其中一種被稱為AGK2的新抑制物具有10倍於B2的效力且經證實，在培養的老鼠神經元及帕金森氏症的昆蟲模型中，保護了產生多巴胺之神經元免於α-突觸核蛋白的毒性。若干對SIRT2生化途徑起作用的額外複合物已被確認，其中有些甚至比AGK2更適合作為藥物研發的候選物。

其他作用中，已知SIRT2對維管(microtubules)的一種主要蛋白成分起作用。微管是種於細胞內，協助移動物體的細胞結構物。此些研究人員作了理論性的推測，也就是，抑制SIRT2能助長與微管有關的α-突觸核蛋白輸入大的聚集體內，或能強化因不當摺疊之α-突觸核蛋白而已經不穩的微管。

Kazantsev宣稱：就帕金森氏症而言，目前他們能藉由，從此類能於動物研究及最終之人類實驗中進行試驗的複合物中，確認有效力且有選擇性的候選物，來探索直截了當的藥物研發方法。最令人滿意的事項之一，是此發現證實了他們結合最先進之篩選候選複合物的工具及人類疾病之臨床與科學專家們的合作，來發現藥物的方法。


網址: http://www.massgeneral.org/news/releases/062107kazantsev.html
翻譯:peregrine