人與河豚
河豚(ふぐ)是日本料理中的極品﹐被喜好吃生魚片的食客認為是人間珍味﹐但這道昂貴的料理不是一般人所能輕易嚐到的。因為河豚是具毒性的魚類﹐儘管本身肉質鮮美﹐並不代表河豚就是可以輕易入口的魚類。事實上在日本有嚴格的河豚食用法管理﹐依規定只有具河豚調理師資格執照的廚師﹐才可以替顧客準備河豚生魚片佳餚。河豚體內許多內臟和器官如肝臟﹐卵巢﹐睾丸和魚卵等﹐都是帶有河豚毒素 ( Tetrodotoxin ) 分佈的部位。如果持刀的師傅未經訓練﹐ 處 理魚肉時一時 疏忽﹐誤食這些 部位的食客很可能有生命的危險。
早在十四世紀中葉味噌普及食用的室町時代﹐日本就開始有因食用河豚而中毒案例的文獻記載。日本有句古諺﹕「吃河豚的人是傻瓜﹐不懂得吃河豚的更是傻瓜」。這個說明了日本人為了一嚐人間美味的河豚﹐早已作好心理準備﹐預備付出相對的代價。
雖然如此﹐自明治維新時代日本各地河豚料理屋興起﹐愛吃生魚片的日本人為了防止誤食中毒﹐從十九世紀就認真研究河豚品種､生態､養殖法和其毒性之生物化學﹐至今還定時發表學術論文。日本政府並在二十世紀中葉起﹐逐步制定法律管理河豚水產業﹐審核合格之河豚料理飲食業者﹐維持食用河豚之安全水準﹐而開發出聞名世界的河豚嗜食文化。
除了讓美食家尊為極品外﹐近年內河豚也是基因學家的新寵。上週一篇有關解讀河豚基因對了解人類基因有幫助的重要學術論文﹐在國際權威期刊-《科學》SCIENCE之網站上搶先發表﹐頓時使河豚的日 文讀法(ふぐ) 的羅馬拼音FUGU 一字成為頭條新聞的一部份。
日本虎河豚 (Fugu rubripes) 擁有有脊髓動物中最緊密 的基因體﹐ 使其成為一個 被用來分析與解讀有脊髓動物基因的熱門模式生物體。
如果從解剖學上與生理系統的角度來看﹐同屬於有脊髓動物的人類與河豚都有許多基本相同點。河豚短而緊密的基因體是人類基因體的七到八分之一長﹐卻也提供了有脊髓動物的基本設計藍圖。人類基因體總長度由三十億個DNA鹼基單位組成﹐而河豚基因體只有三點八億DNA鹼基單位長﹐但是兩者的基因數目卻是十分相近的。與人類基因在基因體中分佈狀況相比﹐河豚基因體中基因與基因的距離片段很短﹐更少了許多重複性的大型基因片段﹐這是造成兩者基因體長度和緊密度不同的最大原因。雖然許多人類基因已被定序與解讀﹐但是部份基因的功能還是無法被解讀。由於解讀後已確定虎河豚有31﹐059個基因的基因數目﹐ 跟人類的基因數目相似(現估計人類有29,181個基因-以40,000為上限)﹐自1990年代起﹐科學家既設法解讀河豚的基因體。經過十年來在分析和比較人類和河豚的基因結構的成果得知﹐在有脊髓動物在演化過程中﹐有許多基因之所在位置並無太多改變﹐而保持了重要的基因序列。因此某個虎河豚基因可影響魚鰭所在位置﹐而人類相近位置的基因﹐可能在發育學的角度上影響腳的生長。
科學家可以善用比對人類與河豚基因體的研究應用﹐突顯重要的相關區域﹐進而簡化偵測人類基因片段所在和調控基因之片段的分析工作。
河豚基因體解讀計劃 (Fugu Genome Project) 在1989年由知名的劍橋分子生物學家 Sydney Brenner 和同事Greg Elgar, Sam Apricio, Bryappa Venkratesh主催 之下成立。 隨著近年內人類基因體解讀計劃的成收﹐在比對人類基因上分析大有建樹的河豚基因體解讀研究資源﹐也受到相對的重視與肯定。在2000年11月﹐一個專門研究河豚基因體之跨國性學術集團 International Fugu Genome Consortium 正式成立﹐其中主要成員包括美國能源部在加州大學成立的 DOE-Joint Genome Institute ﹐新加坡國立大學的 Institute of Cell and Molecular Biology (IMCB)﹐ 位於英國劍橋的 Medical Research Council Human Genome Mapping Project Resource Centre (MRC-HGMP) 等組織主導研究。主要目的是利用 比對人類與河豚的基 因體之 心得﹐使研究者更進一步辨識與了解人類本身的基因功能與遺傳疾病﹐ 成為解讀人類基因體的關鍵。
隔年這個國際研究集團就完成虎河豚的初步基因體定序工作﹐成果發表於2001年10月在加州聖地牙哥舉行的國際基因體定序和分析會議 (13th International Genome Sequencing and Analysis Conference) ﹐並將解讀後的虎河豚 基因序列 公開放置於網絡上﹐免費提供研究資源供研究者下載參考。
最近他們更發表了第二修正版的虎河豚基因體序列 Fugu Genome v.2.0 (July 25, 2002)﹐比之前的初步定序基因體草圖解析度高。計劃主持人Dr. Sydney Brenner 更驕傲地說﹐河豚基因體解讀 計劃至今只用了 一千二 百萬美金的研究經費﹐ 只是人類基因體解讀計劃經 費的百分之一而已。
許多人類的基因﹐在河豚身上都可以找到功能相對的基因﹐而四分之三的河豚基因﹐也可以在人類基因體中找到相似的對等基因。這表示兩者共同祖先在四億五千萬年前演化上的分歧點後﹐許多基因解構和調控基因的片段還是被保留下來。將近一千多個人類基因標記﹐是在比對河豚與人類基因體之分析中被預測出來的。也有不少的相對的基因序列﹐在人與魚類的演化過程中﹐還是保持一致性﹐對了解基因體的演化過程有很大的幫助。例如在免疫系統﹐新陳代謝和生理系統方面﹐哺乳類與魚類在演化的分歧就變化比較大﹐河豚基因與其相對人類基因在這些系統中的相似處就比較不明顯了。
河豚毒素為一非蛋白質的環狀化學合成物﹐具強力特定附合度之化學特性﹐特別是會緊密地黏上神經系統的鈉離子通道﹐使其鈉離子通道阻塞﹐造成神經無法控制肌肉正常之伸縮。據說只要有一毫克左右的純河豚毒素﹐就可以使中毒的成人因為呼吸衰竭而致命。在天然毒素中河豚毒素可是一種強烈劇毒。在對老鼠的動物實驗上﹐其毒性比分佈東南亞的毒蛇之毒素要強10倍左右﹐而又比黑寡婦蜘蛛的毒素強10到100倍之間。河豚毒素被證實比砒霜的毒性強1250倍。
研究類似 Tetrodotoxin 河豚毒素的天然化學物結構分析與合成之美國有機化學家 Robert Burns Woodward﹐ 還獲得1965年之諾貝爾化學獎。
臨床症狀：以影響神經系統為主，主要症狀為嘴麻、手麻、腳麻、嚴重時則可致呼吸衰竭，但症狀一般不會持續太久。嘔吐、腹瀉等腸胃症狀亦可能產生。但如果中毒引起的呼吸衰竭超過四到六小時﹐則會有生命危險。
聰明的讀者可能會問到﹐那帶劇毒的河豚為什麼自己不會被毒到呢?
原來在演化過程中﹐河豚神經細胞的鈉離子通道起基因突變﹐使其基因片段所編碼的鈉離子通道蛋白質在結構起變化﹐所以河豚毒素就不能黏上河豚自己的神經細胞了- 也就是害人不會害到己。
現在反而是解讀河豚基因容易 ﹐可是要解河豚毒還是難﹗
Samuel Aparicio et al
Whole-Genome Shotgun Assembly and Analysis of the Genome of Fugu rubripes
July 25 2002 Science ; 10.1126/Science.1072104 published online.
Fish Genes Aid Human Discoveries
By Nicholas Wade
July 26 2002 New York Times
Fugu Genome Project
http://genome.jgi-psf.org/fugu3/fugu3.home.html
Tetrodotoxin一字字源來自Tetraodontidae--- (Tetra=Four; Odontos=Teeth) 因河豚的魚類家族具四巨齒的特征得名-相對的中文魚類命名法-四齒魨科。
河豚毒素的化學資訊
Tetrodotoxin -(TTX, CAS Number [4368-28-9])
IUPAC Name: Octahydro-12-(hydroxymethyl)-2-imino-5,9:7,10a-dimethano-10aH-[1,3]
dioxocino[6,5-d]pyrimidine-4,7,10,11,12-pentol. M.W. 319.27
圖片上圖﹕河豚油畫取自Fugu Genome Project 網址﹐河豚下方 背景 中下之綠色水草呈雙螺旋 狀交叉-效仿DNA Double Helix 雙螺旋 分子結構。河豚油畫為Leila Hornick 2002之作。
下圖﹕河豚家族FUGU魚類之英文俗名為Blowfish 或Puffer Fish﹐原因為河豚 遇到敵人侵略威脅時﹐河豚會因為體內氣囊充氣﹐使其體形膨脹變大﹐尺碼加大的河豚看來很不友善。
要吃道地的日本河豚料理嗎﹐到下面網址看看﹐他們的生魚片和河豚圖片都會動的呢。
http://www.torafugu.co.jp
原學術論文摘要
Samuel Aparicio et al
Whole-Genome Shotgun Assembly and Analysis of the Genome of Fugu rubripes
July 25 2002 Science ; published online.
Abstract
The compact genome of Fugu rubripes has been sequenced to over 95% coverage, and more than 80% of the assembly is in multigene-sized scaffolds. In this 365-megabase vertebrate genome, repetitive DNA accounts for less than one-sixth of the sequence, and gene loci occupy about one-third of the genome. As with the human genome, gene loci are not evenly distributed, but are clustered into sparse and dense regions. Some ”giant” genes were observed that had average coding sequence sizes but were spread over genomic lengths significantly larger than those of their human orthologs. Although three-quarters of predicted human proteins have a strong match to Fugu, approximately a quarter of the human proteins had highly diverged from or had no pufferfish homologs, highlighting the extent of protein evolution in the 450 million years since teleosts and mammals diverged. Conserved linkages between Fugu and human genes indicate the preservation of chromosomal segments from the common vertebrate ancestor, but with considerable scrambling of gene order.