2010-10-05 20:29:42 | 人氣(3,021) | 回應(0) | 上一篇 | 下一篇

翁啟惠對靈芝多醣的觀點

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【人物專訪】
中研院士翁啟惠
對靈芝多醣的觀點

口述/翁啟惠 採訪整理/吳亭瑤 攝影/連震黎


這是一個聯絡近兩個月才確認的難得採訪,要翁啟惠院士在奔波於台美兩地之間挪出時間並不容易;身為科學人的謹慎性格,以及對媒體慣有的低調作風,要翁院士同意受訪更不容易。安排在2005年的第一個工作天(1月3日)的早上九點,有種新年新氣象的喜悅,為新的一年帶來了美好的開始。


【醣,在人體細胞扮演的角色】

  與過去科學家大多把「醣」(碳水化合物)視為能量的主要來源,而今,他們發現,「醣」對人體生理運作扮演著更重要的角色。這些有特殊功能的醣多半位在細胞表面的蛋白質上,是細胞與細胞辨識彼此、互相溝通的媒介。少了醣,即使有蛋白質,細胞之間還是無法傳遞訊息。

  負責防禦人體健康的免疫細胞,彼此之間也是靠這些結合在蛋白質表面的醣來傳達免疫訊息,像是該動員哪些免疫軍隊、發射哪些防衛武器、應該準備哪些抗體……等,所以醣質在免疫系統裡扮演舉足輕重的角色。

  此外,各種引起疾病的病原菌(像是細菌、病毒……),當它們在找到有機可趁的宿主細胞時,也是用醣質來與宿主細胞進行對話,如果病原菌表面的醣質能順利接觸宿主細胞表面的醣質,就能長驅直入,進而感染宿主細胞,或者利用它來複製病毒。

  因此,現在科學界已嘗試發展與病原菌競爭宿主細胞表面醣質的藥物或疫苗,希望利用一些無害但又有親和力的「擬醣質」(像醣一樣的東西),先與宿主細胞表面的醣質結合,如此一來病原菌就沒有下手的機會。一些流行感冒疫苗運用的就是這個原理。

  還有,腫瘤細胞通常也會在細胞表面出現一些不正常的醣質,於是有些科學家便將腫瘤細胞表面特有的醣質片段,放到抗癌疫苗裡,再注射到人體裡,藉以激發免疫系統對這種醣質產生追殺該種癌細胞的抗體。

  人類細胞不只會與病原菌表面的醣質溝通,也能與靈芝等中草藥裡的活性多醣溝通。這些多醣體也能像病原菌一樣,經由醣質與醣質的接觸,啟動免疫細胞的功能。不過這些來自天然的多醣,卻不像病原菌會傷害正常細胞,以致科學家熱衷於從這些天然多醣發展出有益身體的免疫藥劑。

  解開醣質的功能,就能對抗各種奇怪疾病,這是科學家的理想,也是醣質愈來愈受到重視的原因。〔參考資料:《科學人》中文版第7期,〈良藥「甜」口〉(撰
文Thomas Maeder)、〈醣科技的前景〉(翁啟惠撰文),2002年9月〕。

「醣」在人體內的重要性

  人類的基因,有人說有三萬個,有人說是五萬個,實際數目不清楚。從基因表現蛋白的數目就更多了,而其中就有60%的蛋白質被醣基化(蛋白質結合了糖分子形成醣蛋白)。
  科學家對「蛋白質醣化」的功能始終不清楚。以大腸桿菌來說,大腸桿菌的蛋白質並沒有醣化現象,可是為什麼在人類身上,有這麼多的蛋白質需要加上糖分子,才有功能表現出來?可見蛋白質醣 化的重要性。不過它真正的功能,尤其在分子
層次的理解,目前並不清楚。

靈芝多醣扮演的是一個
訊號傳遞者的角色——
與受體作用後把
訊號傳遞進去,進而
啟動了免疫反應,並沒有
直接進到細胞裡面去。

「醣」是細胞與外界溝通的橋樑,它可以把訊息傳遞出去,也可以把外界的訊息接收到細胞裡。右圖是一個細胞,表面上有很多突出物,突出物的結構分兩部分,靠近細胞本體的部分是蛋白質,銜接在蛋白質上的則是「醣」。
(圖片∕翁啟惠提供)

 
對於靈芝多醣的理解
分子量五千的活性多醣

  靈芝主要的成分就是醣蛋白,而且這個醣蛋白的分子量很大,差不多一百萬到一千萬左右,比一般的醣蛋白分子量都要大。當我們以蛋白水解酵素把醣蛋白的蛋白質破壞掉,發現它調節免疫的作用還是存在,這表示靈芝的主要功能在於多醣體。
  我們後來又利用水解把靈芝多醣分解成許多小結構,結果發現,不需要那麼大的醣分子,就能表現出多醣體的功能。
  目前我們掌握到具有活性的最小結構多醣體,其分子量大約是五千(這個靈芝多醣尚未發表,其比已發表在研究成果中的F3G2靈芝多醣片段還要小),沒有想像中的那麼大。

透過腸胃的受體,發揮調節免疫的作用
  醣類因為分子量太大,一般並無法進到細胞裡,更何況是靈芝多醣這種大分子。可是為什麼靈芝口服會有效,最近很多說法是,靈芝多醣很可能是透過腸胃的受體(receptor)來發揮作用。
  巨噬細胞是免疫細胞的主要成員,我們以它來做研究,結果發現,靈芝多醣可以透過巨噬細胞表面的TLR4受體啟動免疫反應。這是很重要的發現,我們確定了靈芝多醣扮演的是一個訊號傳遞者的角色——與受體作用後把訊號傳遞進去,進而啟動了免疫反應,並沒有直接進到細胞裡面去。
  不過,與靈芝多醣作用的受體很可能不只這一個,根據我們的研究,至少還有另外一個受體在樹突細胞(dendritic cells)上,目前正在確定中。

靈芝多醣的分支結構才是活性來源
  到底要多大的分子,才能與受體作用,並且把啟動免疫反應的訊息傳遞出去,目前我們還不清楚。現在最主要的工作,就是把「整個」靈芝多醣體(這裡指的是:具有活性的最小結構多醣體)的構造定出來。
  從來沒有人這樣做。過去雖然有人定過靈芝多醣的構造,可是只有針對靈芝多醣的主結構β(1→3),也就是β-glucan(β葡聚醣)。人參主要的多醣結構也是β-glucan,所以過去一直以為與靈芝作用的免疫細胞受體和人參一樣都是T細胞上的TLR3,可是我們的卻研究發現,靈芝多醣對T細胞並沒有直接的作用,所以靈芝多醣與人參多醣的作用是不一樣的。顯然,讓靈芝多醣有功效的並不是它的主結構,而是它的分支,這些分支上有很多突出物,會和細胞表面的受體結合。
  關於靈芝多醣體分支的構造目前並不清楚,我們要定的就是這些分支的構造,構造清楚後才能瞭解靈芝多醣的機制,進而應用在醫療層面。

靈芝多醣的新藥開發
做成抗癌藥物?仍是未知數

  靈芝最後能應用在哪些醫療用途上,那得看最後的臨床實驗結果如何。雖然我們已經從細胞實驗證實,靈芝多醣的確能增加自然殺手細胞的活性和數量,這說明了靈芝多醣具有調節免疫的功能,可是若要依此就推斷靈芝多醣能做成抗癌藥物,可能還嫌太早。因為細胞實驗有這些現象並不等於人體實驗會有同樣的結果,最後還是需要臨床實驗為依據。這部分我們還沒去做,我們要先把多醣的結構定出來才行。

靈芝多醣能增加幹細胞數目,
使臍帶血應用在成人癌症的治療上

  從細胞實驗我們也發現,像是取出臍帶血,再放靈芝多醣下去,不僅巨噬細胞、自然殺手細胞、樹突細胞的數目和活性都有增加,連幹細胞的數目也增加了,這是個很重要的發現。
  我們知道臍帶血可以用來治療癌症,尤其是小孩子的血癌,可是你知道為什麼臍帶血無法應用在成人身上嗎?因為裡面的幹細胞太少了。所以如果能以靈芝多醣處理臍帶血,讓它的幹細胞增加,說不定臍帶血未來能應用在成人的癌症治療上。

讓靈芝多醣有功效的
不是主結構,而是
它的分支,這些分支上
有很多突出物,會和
細胞表面的受體結合。
我們要定的就是
這些分支的構造。

也可能做成疫苗
  
在細胞實驗裡,我們確實看到靈芝多醣有免疫調節功能。不過令人好奇的是,為什麼靈芝多醣會刺激巨噬細胞分泌這麼多細胞激素,包括IL-1、IL-4、IL-6、IL-12,以及TNF-α、IFN-γ等等,我們想一一弄清楚。
  其中IL-1、TNF-α都會引起發炎反應,經常存在人體內未必有好處,不過IFN-γ的出現,則表示靈芝多醣有adjuvant(佐劑)的作用。說不定靈芝多醣未來能當作adjuvant(能使疫苗更有效的一種促進劑,能引導免疫反應朝特定的方向發展),比如給小孩施打的疫苗,裡面的adjuvant就能換成安全性比較高的靈芝多醣。

「安全性高」是靈芝多醣開發成藥劑的優勢
  靈芝食用了如此之久,安全性我不懷疑,可是當我們取出它的有效成分並加以純化時,它在劑量上就有安全性的考量,不過它的安全劑量還是比一般西藥來得高,以目前我們對靈芝多醣所做的實驗來看,還沒看到它在使用劑量上有安全的顧慮。這是因為醣類原本就沒有安全的問題,包括其它中草藥的多醣也是如此。
  幾乎百分之百的中草藥都含有多醣類,事實上人類自古以來吃的也都是多醣,因為中草藥都是以熱水煎煮服用,而水能溶解出來的成分就是多醣。

以靈芝建立中草藥新藥開發的模式
  
為什麼這些天然物的許多小分子都有醣類在上面,這些醣類的功能在哪裡?我們希望在這方面有所瞭解,並以靈芝作為起始點,將研究系統建立起來,未來這個模式就能應用在其它中草藥的新藥開發上。
  靈芝多醣研究雖然不易進行,可是不能因此放棄;既然它的主要功能在多醣,就應該往這個方向去做。當然也有很多人在研究三類,因為三類的分子量較小,較好純化;當然三類也有三類的功效,不過我們今天講的調節免疫的作用,主要成分還是在多醣。

西藥在劑量、成分、作用機轉都必須很清楚
  有人說,化療時白血球會下降,可以吃靈芝促使白血球上升。不過要使白血球上升很容易呀!現在已經有很好的藥。靈芝也會促使白血球上升,從這個研究去瞭解,說不定,將來能發展出新的藥物出來,它可能是單一成分,也可能是複方;如果是複方,那麼每一種成分和它的機制,都必須掌握才行。
  我們對於靈芝做成西藥或健康食品的要求是不同的。西藥的審查第一級就是安全試驗,臨床實驗的初期就是在決定劑量,藥就是毒,超過安全劑量就成了毒藥,所以有效劑量的掌控很重要。每一次用多少量、什麼成分在人體身上有什麼作用,都必須確定。

靈芝多醣對T細胞的活性是「間接的」
雖然也有其它學者研究證實靈芝對T細胞有活性,不過翁啟惠認為,那應該是間接的,也就是靈芝多醣是與巨噬細胞或樹突細胞先作用,促使其IL-1等細胞激素,而這些細胞激素影響了T細胞。


靈芝多醣是細胞壁或是靈芝的代謝物?
翁啟惠認為兩者都有可能。因為靈芝多醣的成分合成完後,這些合成物很多會跑到細胞表面,所以靈芝多醣應該是靈芝的代謝物;不過如果說靈芝多醣是靈芝的細胞壁,也不無可能,因為所有細菌的細胞壁都是由醣蛋白所組成。

台灣發展中草藥多醣研究的
優勢與弱勢

 
生物實驗很強,結構構形太弱

  你問我,以靈芝多醣研究作為其它中草藥開發的模式,而台灣在發展這個研究模式時,我們缺的是什麼?強的地方又在哪裡?我想我們強的是生物實驗(assay),而結構構形的部分則比較弱。所謂「結構構形」指的是,釐清到底是什麼成分在作用,而這個成分又是什麼化學結構──這是我希望能解決的問題。

靈芝多醣研究瓶頸是化學的問題
  所以靈芝多醣的研究瓶頸是化學的問題,而不是生物的問題。全世界對於靈芝的研究都在做生物實驗,用的材料成分是複合物,不同實驗室取得的靈芝,其總體成分也都不一樣,因為包括產地、栽種條件、採收時機等因素,都會影響靈芝的代謝物。可是做再多生物實驗,靈芝的研究還是只能停滯在這個層次,無法再往前進一步將其實際應用在醫療領域。
  我想主要的問題出在這些研究始終停留在生物學家的手中,他們沒有辦法突破分子層次的問題;如果把化學與生物結合起來探討這些問題,不只是靈芝,所有中草藥的研究才可能會比較有突破性的進展。因此,我想建立天然物構造的決定與合成,配合生物學方面的研究,只有這樣才能在中草藥開發上有所突破。

唯有結合生物與化學,才能解決問題
  
在台灣很奇怪,製藥界的領導者都不是學化學出身的,我這種人會被人視為外行人,但是在美國剛好相反。台灣一直在談生物科技,可是自然科學的人老被認為是外行人而被排除在外。
  其實生物科技最後的主要貢獻大多是與自然科學有關,像是構造的決定、基因體序列的決定、合成、PCR、甚至生物實驗所用的工具很多是來自化學家的貢獻。學生物的人是用工具去發現自然現象,而我們學化學的人則是發明分子或決定構造,去瞭解自然現象的那個有效成分,以及結構與功能的關係,這是需要自然科學專家的貢獻。
  只有結合生物與化學,生物科技研究才會有突破性的進展。很多研究使用的工具,就是由物理、化學、工程人員和瞭解生物的人共同設計和發明出來。所以生物與化學應該要結合在一起才有前景。可是在國內,這兩個領域是完全分開的,這是很不幸的,甚至在中研院也是分得清清楚楚,我常不知道自己是哪一組,我是數理組的人,可是我都在研究生命科學的問題。所以總的說來,台灣現代科學研究的瓶頸問題就出在「分工分得太清楚」。

臨床實驗太弱
  此外,台灣的初期臨床實驗也很弱,目前很少人知道要如何設計臨床實驗,不過這可能要等結構解出來之後才能做。

如果有一個實驗室,
一年內就能把靈芝多醣解構出來

  
因為大家都說靈芝多醣有效,所以我才會對它做分子層次的研究。靈芝孢子和子實體裡都有多醣體,中國大陸許多研究都指出孢子比子實體更有效,但我們的研究結果正好相反,靈芝的有效多醣主要在子實體上。
  靈芝多醣體大約在1970年代就開始被討論,講了三十幾年,研究上一直停留在某個層次,一直沒有進展;要能突破的關鍵,在於必須清楚解構多醣的立體構造,要把多醣體能與受體作用的部分決定出來。
  大家都在等這個答案出來,如果有一個實驗室,再加幾個人,我全心投入,大約一年就能做出來。等靈芝多醣的整個序列和有效構造決定出來後,我們就能比對不同種(species)、不同品種(strain)、不同時期採收的靈芝,其多醣的構造和含量上是否有差別,很快就可以得到答案。

切割靈芝多醣可能出現的問題─
削弱其與免疫細胞的親和力

  由於醣類與蛋白質的親和力很弱(很容易被分開),所以自然界常利
用multivalent interaction〔很多個『受體』與很多個『配體』(能與受體作用的結構)〕來增加它們的親和力。
  例如是流行性感冒病毒,當它進入人體後,也是透過multvalent interaction來感染宿主。因為紅血球表面的醣蛋白上也有很多突起的糖分子Sialic Acid(唾液酸),而流行性感冒病毒的表面也有很多由醣蛋白組成的突出物,這些突出會與紅血球上許多的Sialic Acid結合。因為結合的點很多,病毒於是能緊緊抓住紅血球,這個動作等於轉動了開啟紅血球細胞大門的鑰匙,病毒便可長驅直入,在細胞內進行複製。
  靈芝很可能也是用這種與「眾多受體」結合的方式,來增加它與免疫細胞的親和力與專一性。因為靈芝多醣的主結構有很多分支,而細胞表面的受體也很多,不只一個,如果要有好的親和力,一定要透過這麼多分支與細胞表面的眾多受體結合。
  如果是這樣,那麼被切割出來的靈芝多醣片段,親和力可能因為分支減少而變得很小;當親和力變小,功能就表現不出來,或者需要很高很高的濃度才有效果。這是我們在切割靈芝多醣必須注意的。

 

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