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Feb 04 Mon 2013 威尼斯娛樂城/博奕遊戲.百家樂.麻將.21點.尋找保護性的基因突變

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■ 科學月刊

■ 周成功（任教長庚大學生物醫學系）

許多遺傳性疾病都是因為基因突變，造成胺基酸序列改變，使得蛋白質功能喪失而得病。但有沒有人會因為攜帶了特定的基因突變，反而不容易罹患特別的疾病？找到這些保護性的基因突變，可以讓我們更了解疾病的成因，發展有效的預防或治療的藥物。透過大規模基因定序與病歷資料庫的分析，最近發現的確有些基因突變能保護老年人不容易得到阿玆海默症。

阿茲海默症又稱老年失智症，主要病徵就是認知和記憶能力逐漸喪失，它發生的機會與年齡成正比；過了65歲，每5年發病率會增加一倍。迄今仍無有效的治療方式。造成疾病確實的原因還不完全清楚，不過許多證據都指向一個蛋白：amyloid β precursor（APP）。APP是神經細胞上的一個膜蛋白，真正的生理功能並不清楚。它會被酵素切出一小段蛋白，稱作β amyloid。β amyloid自己很容易聚集成塊。解剖阿茲海默症病人的腦子，會看到神經組織中有許多β amyloid聚集的斑塊。β amyloid形成的斑塊是判定阿茲海默症一個重要標記。

1987年科學家發現早發性家族遺傳的阿茲海默症患者，帶了APP基因的特定突變，確立了兩者之間的關係。但從APP到β amyloid的斑塊，是造成阿茲海默症的原因？還是病發後的結果，一直沒有定論。

雖然人老之後容易得阿茲海默症，但為什麼仍有許多老人完全沒有失智的困擾？會不會這些人帶著一些未知但會保護神經老化的基因？為了回答這個問題，冰島的科學家首先分析了1795位冰島居民完整的基因組序列和就醫記錄，結果發現千分之五的冰島人身上APP基因第673個胺基酸會從alanine突變成threonine。接下來再用40萬名北歐人的檢體作全面的檢測，發現帶了這個APP基因突變的人與一般人相比，有5倍的機會活到85歲而沒有罹患阿茲海默症。

這個673胺基酸發生突變的APP蛋白比較不容易被酵素切出β amylod！這個特性解釋了它的保護機制，同時也進一步證實APP產生β amyloid是造成阿茲海默症的原因。對大多數正常人來說，可以減少β amyloid的方法，就是去找可以抑制切割APP那個酵素活性的藥物，或是可以結合β amyloid 抗體，利用抗體去清除或是阻止它們聚集成塊。

直到目前為止，雖然有好幾家藥廠正在發展這些藥物，有的己經進入臨床實驗，但前景仍未可知。特別是去年8月中，連續兩家藥廠，輝瑞（Pfizer）和禮來（Eli Lilly），前後宣佈他們各自發展的β amyloid 抗體，在上千人次大規模的臨床實驗都未見臨床徵狀改善的效果。這些失敗的臨床實驗是否代β amyloid並不是阿茲海默症真正的病因？冰島的這個研究結果，基本上仍然支特β amyloid是阿茲海默症形成原因的假說。同時禮來藥廠的臨床實驗數據顯示，藥物對某些臨床徵狀的改善似乎仍然有一些效果。

真正關鍵的問題還是我們對慢性疾病致病機制的瞭解非常欠缺。β amyloid在腦部形成聚集斑塊到發病中間可能長達25年，我們並不知道β amyloid形成聚集斑塊的過程是否可逆。換言之，己經得到阿茲海默症的病人，是否能減少β amyloid的形成而延緩病情惡化，或甚而使病情好轉本身就是個問題！一個類似的例子是膽固醇與心臟血管病變之關係。高膽固醇會造成心臟血管病變是個大家都接受的理論，因此很快就發展出降膽固醇的藥：statin。但是statin對心臟血管病變真正的影響其實是預防而非治療。

因此我們真正要思考的是：如何設計臨床實驗來回答利用藥物減少β amyloid聚集斑塊是否真的能防止阿茲海默症的發生。這個臨床實驗將面對多重的挑戰，包括如何挑選受試者？需要多少受試者？誰來支持這個可能需要25~30年才知道結果的臨床實驗？這些問題都是傳統臨床實驗未曾遇見過的，顯然我們需要一些全新的思維才能應對這個未來的挑戰。

●參考資料：

（1）Callaway, E., Gene mutation defends against Alzheimer’s disease, Nature, Vol. 488: 153, 2012.

（2）Jonsson, T.et al., A mutation in APP protect against Alzheimer’s disease and age-related cognitive decline, Nature, Vol. 488: 96-99, 2012.

（3）Goldgaber, D. et al., Characterization and chromosomal localization of a cDNA encoding brain amyloid of Alzheimer’s disease, Science, Vol. 235: 877-880, 1987.

本版內容由台灣立報與《科學月刊》合作出版

《科學月刊》網址：http://www.scimonth.com.tw/

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